Оптимизация комплексного лечения гестоза с учетом применения комбинации антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов 14. 01. 01 Акушерство и гинекология

На правах рукописи

УДК: 618.3: 616.12.-008.331

Маркова Евгения Владимировна
Оптимизация комплексного лечения гестоза с учетом применения комбинации антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов
14.01.01 – Акушерство и гинекология (мед. науки)

14.01.04 – Внутренние болезни (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

МАНУХИН Игорь Борисович

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

СТРЮК Раиса Ивановна

Официальные оппоненты:

Зуев Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор

(ООО «Клиника ЛМС» («Будь Здоров»), главный специалист по акушерству и гинекологии)

Барт Борис Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой поликлинической терапии №1 лечебного факультета)
Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М Сеченова» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «____» ___________ 201_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Ю.Н. Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из главных заболеваний в структуре экстрагенитальной патологии у беременных является артериальная гипертония (АГ) (Адашева Т.В.; Демичева О.Ю., 2004), которая выступает одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности, а также осложнений со стороны плода. АГ, сопутствующая беременности, может являться причиной невынашивания беременности, угрозы ее прерывания, задержки внутриутробного развития и внутриутробной гипоксии плода, а на более поздних сроках – преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, кровотечения в родах и в послеродовом периоде (Сидорова И.С., 2003). АГ у беременных также ассоциирована с неврологическими осложнениями у матери (нарушение мозгового кровообращения) и новорожденного (Савельева Г.М.; Шалина Р.И. и соавт., 2010).

Стабильное повышение артериального давления (АД) во время беременности, является предиктором гипертонической болезни в последующем (Bellami L., 2007). Антигипертензивная терапия (АТ) при гестозе является основным звеном в комплексном лечении данной патологии (Рогов В.; Шилов Е., 2003).

Среди осложнений беременности гестоз занимает ведущее место по материнской и перинатальной смертности. Понятие «гестоз» («преэклампсия» в соответствии с классификацией Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2010 г.) складывается из нескольких синдромов, но ведущим является гипертензивный. В то же время повышение АД может приводить к развитию гестоза во второй половине беременности (Макаров О.В.; Николаев Н.Н.; Волкова Е.В., 2006). Поэтому крайне важным является правильный подбор антигипертензивной терапии, основной целью которой является снижение риска осложнений для матери и плода, сохранение беременности и подготовка к родам (Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности: Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2010).

В настоящее время беременным с АГ назначаются лишь препараты, отвечающие критериям эффективности и безопасности, изученные в клинических исследованиях и при многолетнем опыте применения (Стрюк Р.И., 2008). К таким препаратам относятся агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н. и соавт., 2003). Наиболее изученным и широко применяемым в течение многих лет препаратом является метилдопа, однако в виду центрального действия препарат обладает побочными эффектами, такими как сонливость, головная боль, головокружение, сухость во рту, депрессия и прочие, что требует в некоторых случаях отмены препарата (Барабашкина А.В., 2006). Препаратами выбора в данной ситуации являются бета-адреноблокаторы, которые снижают артериальное давление, не приводя к нарушению маточноплацентарного кровотока (МПК) (Брыткова Я.В.; Игнатьев И.В.; Казаков Р.Е. и соавт., 2009). Одним из широко применяемых бета-адреноблокаторов является бисопролол (Гендлин Г.Е.; Борисов С.Н.; Мелехов А.В., 2010).

Антагонисты кальция, согласно рекомендациям ВНОК, Рабочей группы по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC), могут применяться уже в I триместре беременности (Моисеев В.С., 2008). Данные препараты не только эффективно снижают артериальное давление, но и обладают токолитическим действием, что особенно важно при угрозе прерывания беременности, нередко сопутствующей артериальной гипертонии беременных (Стрюк Р.И.; Бухонкина Ю.М.; Сокова Е.А. и соавт., 2009). Антагонисты кальция не оказывают отрицательное влияние на плацентарный кровоток и состояние плода (Giannubilo S.R. et al., 2012). Из данной группы препаратов наиболее часто применяется короткодействующий дигидропиридиновый антагонист кальция нифедипин. К сожалению, этот препарат назначается в виде плановой антигипертензивной терапии, хотя не отвечает современным критериям плавного и стойкого снижения артериального давления, позволяющего избежать резкого колебания АД в течение суток, негативно влияющего на плацентарную гемодинамику (Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности: Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2010). Ввиду этого является целесообразным назначение нифедипина пролонгированного действия, позволяющего поддерживать стабильный целевой уровень АД в течение суток.

Выбор безопасного и эффективного антигипертензивного препарата при беременности, осложненной гестозом, остается проблемой, требующей дальнейшего изучения. Монотерапия АГ при беременности не всегда является эффективной, что, возможно, связано с различными механизмами развития гипертензивного синдрома при беременности, многообразием звеньев патогенеза гестоза. Ввиду этого альтернативное монотерапии применение комбинации современных антигипертензивных препаратов (АП) (бисопролол и гидрохлортиазид, бисопролол и пролонгированный нифедипин) является актуальным. Изучение эффективности комбинированной терапии, ее влияния на маточноплацентарный и фетоплацентарный кровоток (ФПК), внутрисердечную гемодинамику и структурно-функциональные показатели левого желудочка (ЛЖ) матери представляет клинический и научный интерес.

Цель работы

Оценить клиническую эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у беременных с гестозом.

Задачи исследования

Изучить особенности клинического течения гестоза в современных условиях и выделить факторы риска осложненного течения беременности и родов.
Изучить структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели суточного профиля АД, маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом.
Оценить роль симпатоадреналовой системы в прогнозировании течения беременности и родов у беременных с гестозом различной степени тяжести.
Обосновать применение комбинации бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков в комплексном лечении гестоза.
Оценить корригирующее действие комбинации изучаемых антигипертензивных средств на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние левого желудочка, плацентарный кровоток и состояние плода у беременных с гестозом.

Научная новизна

Проведена оценка эффективности и безопасности комбинированного применения современных антигипертензивных препаратов в комплексной терапии гестоза и влияния этой терапии на структурно-функциональные показатели левого желудочка матери, маточноплацентарный и фетоплацентарного кровоток, состояние плода.

В работе показано значение современного метода – оценки активности симпатоадреналовой системы с помощью измерения величины бета-адренореактивности мембран эритроцитов (бета-АРМ) – в патогенезе развития гестоза.

Оптимизирована лечебная тактика у беременных с гестозом различной степени тяжести с учетом нарушения внутрисердечной гемодинамики, показателей суточного мониторирования АД, плацентарной гемодинамики.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют прогнозировать вероятное течение гестоза как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, осуществить подбор антигипертензивной терапии в зависимости от клинического проявления гестоза и его возможных осложнений. Правильный выбор антигипертензивной терапии позволяет пролонгировать беременность до оптимальных сроков, способствует снижению частоты перинатальных осложнений и подготовке к родоразрешению.

Предложенная комбинированная антигипертензивная терапия может быть успешно использована у беременных с трудно контролируемой артериальной гипертонией при гестозе, с высоким риском прогрессирования гестоза в тяжелые формы.

Рекомендуемый уровень снижения артериального давления, достигнутого с помощью терапии, позволяет стабилизировать маточноплацентарный и фетоплацентарный кровоток в пределах гестационной нормы, компенсировать нарушения плацентарного кровотока и внутриутробную гипоксию плода, сопутствующую гестозу.

Основные положения, выносимые на защиту

Факторами риска осложненного течения беременности и родов у пациенток с гестозом являются: нарушенный суточный профиль АД, повышенная активность симпатоадреналовой системы, раннее появление нарушений плацентарной гемодинамики и протеинурии.
Комбинированная антигипертензивная терапия улучшает нарушенные у беременных с гестозом структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели внутрисердечной гемодинамики, нормализует суточный профиль АД и позволяет достичь целевых значений АД у 85-90% беременных.
У беременных с гестозом отмечается значимая высокая активность симпатоадреналовой системы (определенная по уровню бета-адренореактивности мембран эритроцитов), снижению которой в большей степени способствует сочетанная терапия бисопрололом и гидрохлортиазидом.
Раннее появление нарушений плацентарного кровотока является предиктором тяжелого течения гестоза в дальнейшем, тенденции к его быстрому прогрессированию, показанием к тщательному мониторингу артериального давления и своевременному назначению антигипертензивной терапии.
Комбинированная антигипертензивная терапия корригирует исходно нарушенные показатели маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом, независимо от предшествующего фона (артериальная гипертония) и выбора комбинации препаратов (бисопролол и гидрохлортиазид; бисопролол и пролонгированный нифедипин).

Внедрение в практику

Методы, использованные в данном исследовании, полученные результаты внедрены в лечебный процесс и применяются в акушерском стационаре при ГКБ №70 г. Москвы, женской консультации Городской поликлиники №54 УЗ ЮАО г. Москвы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 3 июля 2012 г на совместном заседании кафедр: акушерства и гинекологии лечебного факультета, внутренних болезней стоматологического факультета, терапии №1 ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

Доклад по диссертационной работе представлен на XXXIV Научно-практической конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2012).
Объем и структура

Диссертация изложена на 135 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 108 российских и 72 иностранных автора. Диссертация содержит 9 рисунков, 22 таблицы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в медицинских изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 100 беременных в возрасте от 18 до 45 лет с гестозом легкой и средней степени тяжести на сроке беременности 22-32 недели.

В работе использована классификация гестоза по степени тяжести, принятая Российским обществом акушеров-гинекологов в 2005 г. (с оценкой тяжести по балльной шкале Goeke, в модификации Г.М. Савельевой). В соответствии с современной классификацией, принятой ВНОК в 2010 г, в данном исследовании гестоз легкой и средней степени тяжести соответствует умеренной преэклампсии, а сочетанный гестоз на фоне АГ легкой и средней степени тяжести – преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертонии.

Все беременные, включенные в исследование, были обследованы во время госпитализации, амбулаторно и при повторной госпитализации для подготовки к родам и родоразрешения. Группу контроля дополнительно составили 25 условно здоровых беременных.

Средний возраст обследуемых составил 32,40±7,15 лет. Пациентки были сопоставимы по возрасту, анамнезу и симптомам гестоза – таблица №1.

Таблица №1. Общая характеристика больных по группам наблюдения

Показатели

Группа I - беременные

с гестозом легкой и средней степени

(n=50)

Группа II - беременные с сочетанным гестозом на фоне АГ (n=50)

Возраст, лет (М±m)

27±4,45

31±6,17

Отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни

9

10

Отягощенный семейный анамнез по гестозу

5

3

Средняя продолжительность АГ до беременности, лет (М±m)

__

3,50±2,80*

Акушерско-гинекологический анамнез:

Первородящие

38

14

Повторнородящие

12

36

Количество предшествующих беременностей

1-5

1-7

Количество предшествующих искусственных абортов

1-4

1-6

Невынашивание беременности (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды)

9

13

Гестоз во время предыдущих беременностей

9

11

Антенатальная гибель плода в анамнезе

1

1

Рубец на матке (Кесарево сечение в анамнезе)

4

6

Сопутствующие заболевания:

НЖО I-II степени

9

18

Хронический пиелонефрит

6

9

Аномалии развития почек (нефроптоз, удвоение почки)

4

1

Аномалии развития почечных сосудов

2

-

Хроническая венозная недостаточность и варикозное расширение вен нижних конечностей

6

26

Выраженность клинических симптомов гестоза:

АГ I степени (АД до 160/90 мм рт. ст.)

33

38

АГ II степени (АД более 160/90 мм рт. ст.)

17

12

Пастозность - отеки 1 степени

21

22

Выраженные отеки

29

20

Протеинурия (следы белка – до 1 г/сут)

31

24

Выраженная протеинурия (более 1 г/сут)

7

-

Преждевременное созревание плаценты

14

12

Нарушение плацентарного кровотока IA и IВ степени

22

27

Нарушение плацентарного кровотока IIAB степени

11

7

Задержка внутриутробного развития плода 1-2 степени

13

8

Все беременные с гестозом были разделены на 2 группы: 50 беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести – I группа и 50 беременных с сочетанным гестозом на фоне артериальной гипертонии – II группа, III группу составили 25 женщин с физиологическим течением беременности, АД у которых не превышало 120/80 мм рт. ст. за весь период гестации (группа контроля). С учетом проводимой антигипертензивной терапии I и II группы были разделены на подгруппы: Ia и Iб, IIа и IIб. На рисунке №1 представлен дизайн исследования.

Дозы препаратов подбирались методом титрования. Проводимая антигипертензивная терапия считалась эффективной при достижении у большинства обследуемых целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст., отсутствия гемодинамических нарушений плацентарного кровотока, признаков фетоплацентарной недостаточности.

Всем беременным проводилось клинико-инструментальное обследование: исходно, при включении в исследование, через 4 недели, через 12 недель и за 2 недели до предполагаемого срока родов.

При проведении суточного мониторирования АД анализировались следующие показатели: среднесуточное систолическое и диастолическое АД в мм рт. ст. (ср. сут. САД, ср. сут. ДАД); среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД в мм рт. ст. (ср. дн. САД, ср. дн. ДАД; ср. н. САД, ср. н. ДАД).; временной гипертонический индекс (ВГИ) для САД и ДАД в дневное и ночное время (доля измерений АД в %, превышающих верхнюю границу нормы в общем числе регистраций): ВГИ САД ср. дн., ВГИ ДАД ср. дн.; ВГИ САД ср. н., ВГИ ДАД ср. н. Оценивалась вариабельность АД в дневное и ночное время для САД и ДАД в мм рт. ст. (Вар САД ср. дн., Вар ДАД ср. дн.; Вар САД ср.н., Вар ДАД ср.н.).

Эхокардиография выполнялась по общепринятой методике. Определяли структурно-функциональные показатели левого желудочка: конечный диастолический (КДО) и систолический объем (КСО) и размер (КДР, КСР), размер левого и правого предсердия, толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

100 беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести (класс. РОАГ),18-45 лет Срок беременности 22-32 нед.
подгруппа Ia– 25 чел.

Гестоз легкой и средней тяж.

(Умеренная преэклампсия)

Бисопролол (Конкор) + пролонг. нифедипин 30 мг

(нифекард XL)

нифедипин 30 мг
подгруппа IIа – 25 чел.

Сочетанный гестоз на фоне артериальной гипертонии

(преэклампсия на фоне ХАГ)

Бисопролол (Конкор) + пролонг. нифедипин 30 мг

(нифекард XL)

III группа – контрольная – условно здоровые лица,

25 беременных

1 мес. –

клинический

осмотр

2 мес. –

клинический

осмотр

3 мес. –

клинический

осмотр
4 мес. – ближе к предполагаемому сроку родов (за 2-3 нед. до родов)

клинический

осмотр

УЗИ плода и допплерометрия,

ЭХОКГ,

Допплер КГ

СМАД

КТГ

Исследование активности САС по величине бета-АРМ эритроцитов

исходно

подгруппа Iб– 25 чел.

Гестоз легкой и средней тяж.

(Умеренная преэклампсия)

Бисопролол + гидро-хлортиазид 6,25 мг

(Лодоз 2,5-5 мг)
подгруппа IIб – 25 чел.

Сочетанный гестоз на фоне артериальной гипертонии

(преэклампсия на фоне ХАГ)

Бисопролол + гидрохлортиазид 6,25 мг (Лодоз 2,5-5 мг)
Рис. 1. Дизайн исследования

Диастолическую функцию левого желудочка оценивали по следующим показателям: Ve, м/с – максимальная скорость раннего диастолического наполнения, Va, м/с – максимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия; Ve/Va – отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ; IVRT, с – время изоволюмического расслабления ЛЖ; DT, с – время замедления раннего диастолического наполнения.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода регистрировались следующие параметры: показатели фетометрии: бипариетальный размер, окружность головы плода, окружность живота, длина бедра, предполагаемая масса плода, наличие пороков развития у плода, состояние плаценты (степень зрелости) и количество околоплодных вод (индекс амниотической жидкости в мм), соответствие сроку беременности по показателям фетометрии.

Оценка показателей допплерометрии проводилась совместно с проведением УЗИ плода, на исходном этапе, через 1, 3, 4 месяца, частота проведения допплерометрии была увеличена до 1 раза в 5-10 дней у пациенток с нарушением маточноплацентарного и/или фетоплацентарного кровотока. Определяли уголнезависимый показатель индекса резистентности (ИР) в маточных артериях (левой и правой), артерии пуповины (АП). Показатели кровотока в аорте плода и средней мозговой артерии плода оценивали дополнительно при наличии нарушений ФПК в АП. ИР определяли в автоматическом режиме; значения оценивали в соответствии с процентильными показателями индекса резистентности маточных артерий и артерии пуповины во второй половине беременности по данным Медведева М.В., Юдиной Е.В. (Москва, 1999).

Кардиотокография (КТГ) выполнялась всем обследуемым беременным на сроке беременности более 30 недель, с частотой 1 раз в 7-14 дней, в положении лежа на спине или сидя, по стандартной методике. Анализировали время, частоту сердечных сокращений плода (базальный ритм), двигательную активность плода (количество шевелений плода в час), количество акцелераций, наличие и выраженность децелераций, короткая вариабельность сердечного ритма (STV), характер кривой КТГ (монотонный ритм, синусоидальная кривая и пр.), токограмма (тонус миометрия).

Адренореактивность организма оценивали по величине бета-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов (бета-АРМ) (Р.И. Стрюк,

И.Г. Длусская, 1995). Сущность метода заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза эритроцитов в присутствии бета-адреноблокатора (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 1995). Величина бета-АРМ у здоровых людей в норме составляет 2-20 условных единиц и остается стабильной в течение всей жизни в условиях привычного режима труда и отдыха.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0». Описание изучаемых параметров в группах производилось путём расчёта средних значений, стандартной ошибки средних значений и доверительного 95% интервала. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann -Whitney и параметрическими методами с помощью гипотезы о равенстве средних.

При анализе зависимых выборок для количественных переменных использовался критерий Уилкоксона. При анализе независимых выборок для количественных переменных использовался - U-критерий Манна-Уитни.

Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга (величина значимости различий), устанавливалась при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование завершили 96 беременных – 47 в I группе и 49 во II группе. 3 пациентки были исключены по причине несоблюдения протокола исследования, 1 беременная из I группы досрочно выбыла из исследования ввиду экстренного родоразрешения путем операции кесарева сечения на сроке 32 недели по причине прогрессирования тяжести гестоза. Начальная суточная доза бисопролола составила 2,5 мг, пролонгированного нифедипина – 30 мг, гидрохлортиазид назначался в фиксированной суточной низкой дозе 6,25 мг. Дозу бисопролола и пролонгированного нифедипина увеличивали при отсутствии достижения целевого АД на 2,5 мг и 30 мг соответственно. В подгруппах Iа и IIа бисопролол и гидрохлортиазид назначали перорально, в утренние часы (Лодоз, Nycomed, Германия), в подгруппах Iб и IIб пролонгированный нифедипин назначали перорально в первой половине суток, бисопролол – во второй, при отсутствии эффекта от терапии подбор дозы в данных подгруппах начинали с увеличения дозы бисопролола на 2,5 мг.

Переносимость препаратов была удовлетворительной.

Побочный эффект бисопролола в виде выраженной брадикардии ни у одной из обследуемых отмечен не был. Побочное действие нифедипина в виде тахикардии до 105 ударов в минуту наблюдалось у 5 беременных и не потребовало отмены препарата.

Суточный профиль АД

При анализе исходных показателей СМАД у всех обследуемых было выявлено повышение всех параметров, отражающих прессорную нагрузку АД за сутки, день и ночь по сравнению с группой условно здоровых женщин с физиологическим течением беременности (таблица №2). Показатели среднесуточного и среднедневного АД были сопоставимы в обеих группах. Уровень средненочного САД и ДАД был выше у беременных II группы. Недостаточное снижение АД в ночные часы в группе беременных с хронической АГ является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание коронарного кровотока и ассоциировано с высокой частотой гипертрофии левого желудочка, протеинурии, ухудшающих течение беременности (Синицын С.П., Чулков В.С., Вереина Н.К., 2009).

Параметры временного гипертонического индекса АД, как в дневные, так и в ночные часы, были выше в I группе, по сравнению со II, что является неблагоприятным прогностическим фактором нарушения плацентарной гемодинамики и задержки внутриутробного развития плода. Показатели вариабельности САД и ДАД в течение суток были сопоставимы в обеих группах и превышали нормативные значения.

Таблица №2. Исходные показатели СМАД у беременных с гестозом и при физиологическом течении беременности

Параметры СМАД	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Группа условно здоровых беременных (n=25)
Ср. сут. САД	145,30±4,70	146,30±5,64	105,28±3,37
Ср. сут. ДАД	95,26±5,12	96,34±5,52	74,80±2,90
Ср. дн. САД	146,22±5,40	148,51±5,54	102,11±4,35
Ср. дн. ДАД	98,42±7,10	96,52±6,32	71,67±5,80
Ср. н. САД	136,43±5,40	139,75±6,15	98,05±3,18
Ср. н. ДАД	88,32±5,82	92,23±4,42	70,24±4,66
ВГИ САД дн. %	36,54±6,54	34,47±4,75	19,16±1,17
ВГИ ДАД дн. %	35,43±5,43	32,53±4,87	14,40±1,52
ВГИ САД н. %	36,34±6,56	30,58±5,43	9,05±0,88
ВГИ ДАД н. %	37,10±4,98	29,98±4,51	10,47±2,34
Вар. САД дн.	18,22±1,98	19,95±6,43	13,22±2,45
Вар. ДАД дн.	22,94±2,02	17,84±6,42	8,17±1,98
Вар. САД н.	17,26±2,32	17,99±4,35	10,92±2,07
Вар. ДАД н.	18,30±1,89	15,77±4,16	9,35±1,10

Высокая вариабельность АД ассоциирована с риском поражения органов-мишеней у пациентов с АГ (Кобалава Ж.Д., 2006). Вариабельность ДАД как в дневное, так и в ночное время была более выраженной в I группе, что связано с высоким уровнем общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) у данных больных. Выявленные нарушения являются фактором риска развития преэклампсии и неврологических нарушений у матери (Дуянова О.П., 2004).

Через 4 недели на фоне проводимой терапии бисопрололом и гидрохлортиазидом в подгруппах Iа и IIа отмечено достоверное снижение среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД до нормативных значений (p<0,05). К концу исследования – к 37-38 неделе беременности – в подгруппе Iа отмечено достижение целевого уровня АД ≤ 140/90 мм рт. ст. у 80%, в IIа – у 86% беременных. При анализе показателей суточного мониторирования АД в Iб и IIб подгруппах на фоне проводимой терапии отмечен достаточный корригирующий эффект бисопролола и пролонгированного нифедипина как через 4 недели, так и на поздних сроках беременности (37-38 недель). Комбинированная терапия бисопрололом и пролонгированным нифедипином продемонстрировала высокую эффективность у беременных с гестозом, способствовала достижению целевого значения АД в 85% случаев в подгруппе Iб и 90% в подгруппе IIб, позволила пролонгировать беременность в данных подгруппах до доношенных сроков.

Внутрисердечная гемодинамика и структурно-функциональные показатели левого желудочка

Клинические показатели АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), ОПСС были повышены в обеих группах, с более высокими значениями в I группе беременных (таблица №3). У пациенток II группы отмечались более выраженные нарушения структурных, объемных показателей ЛЖ, а также диастолической функции ЛЖ. Объемные показатели и размеры левого желудочка были увеличены у 75%, размер левого предсердия – у 80% , фракция выброса – у 60% беременных. Умеренная гипертрофия левого желудочка за счет увеличения стенок ЛЖ констатирована у 88% обследуемых, преимущественно у женщин II группы.

Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась уменьшением соотношения Ve/Va, увеличением замедления пика Е и времени изоволюмического расслабления ЛЖ в двух группах. Вышеизложенные изменения характерны для нарушений диастолической функции ЛЖ I типа.

У беременных с гестозом без предшествующей АГ (умеренная преэклампсия) к 4-й неделе лечения отмечалось значимое снижение ОПСС на 13,34% (p<0,05). Отмечалась тенденция к снижению ЧСС, объемов и размеров ЛЖ, левого предсердия. Произошло улучшение систолической функции ЛЖ, что проявилось достоверным увеличением ФВ на 5,42% (p<0,05). Наблюдалось благоприятное перераспределение трансмитрального кровотока: увеличилось соотношение Ve/Va на 6,32% (p<0,05),снизилось IVRT на 8,13% (p<0,05), DT на 32, 20% (p<0,01), что свидетельствует о гемодинамической разгрузке ЛЖ.

Таблица №3. Исходные показатели структурно-функционального состояния левого желудочка у беременных с гестозом и при физиологическом течении беременности

Показатели	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Группа условно здоровых беременных (n=25)
САДкл мм рт. ст.	153,30±4,70	149,82±3,60	102,07±5,68
ДАДкл мм рт. ст.	97,26±5,12	93,85±4,20	71,14±6,62
УО, мл/мин	76,93±5,77	77,50±7,04	81,31±5,27
ЧСС в мин.	89,54±4,10	87,45±5,00	80,96±5,24
СИ, л/мин/м²	2,86±0,40	2,82±0,65	3,50±1,04
ОПСС, дин·с·см^-5	1791,63±27,25	1668,57±18,53	1098,92±95,47
КДО, мл	121,68±8,34	129,42±6,52	113,15±11,06
КСО, мл	44,75±7,36	51,92±5,54	34,91±8,75
ТЗСЛЖ, см	1,15±0,09	1,18±0,06	0,99±0,05
ТМЖП, см	1,12±0,10	1,22±0,09	0,95±0,03
ИММЛЖ, г/м²	119,97±4,48	125,77±6,48	112,35±15,12
ФВ, %	58,15±5,20	61,88±3,43	60,21±3,20
ЛП, см	4,06±0,12	4,19±0,10	3,35±0,23
Ve/Va	0,88±0,06	0,85±0,09	1,05±0,04
IVRT, мс	105,72±3,10	108,43±3,25	86,41±3,08
DT, мс	230,20±10,15	235,43±9,55	101,70±7,46

В подгруппах Iб и IIб ЧСС, ударный объем, объемные характеристики и размеры ЛЖ практически не изменились. Произошло улучшение систолической функции ЛЖ, что сопровождалось достоверным увеличением ФВ на 5,59%. Показатели диастолической функции достигли нормативных значений и сохранялись на таком же уровне до конца исследования.

Все используемые препараты в равной степени способствовали достижению целевых значений АД. Однако в группе с сочетанным гестозом на фоне АГ (преэклампсия на фоне хронической АГ) процент беременных с нормативным значением САД и ДАД был выше, чем у беременных I группы. Кардиопротективный эффект, проявившийся в уменьшении объемов и стенок левого желудочка, ИММЛЖ, коррекции нарушенной диастолической функции ЛЖ был более выражен при использовании сочетанной схемы бисопролола и пролонгированного нифедипина у беременных с сочетанным гестозом на фоне ХАГ. Улучшение сократительной функции ЛЖ, ФВ, ЧСС, ударного объема превалировало в большей степени у беременных подгруппы Ia, на фоне приема бисопролола с гидрохлортиазидом.

Ультразвуковое исследование плода и допплерометрия маточноплацентарного кровотока

У превалирующего числа обследуемых беременных гестоз сопровождался теми или иными признаками фетоплацентарной недостаточности. Преждевременное созревание плаценты (ПСП) было выявлено по данным УЗИ у 26 беременных (14 из I и 12 из II группы), на сроке 24-30 недель беременности. Это эхосонографический признак патологической незрелости плаценты и плацентарной недостаточности, характерной для гестоза (Стрижаков А.Н., 2001).

Изолированное нарушение кровотока в бассейне маточных артерий было выявлено у 36 обследуемых беременных (36%), чаще наблюдалось во II группе (16 и 20 беременных соответственно), что является характерной особенностью плацентарной недостаточности при гестозе, когда на начальном этапе ее развития в патологический процесс вовлекается МПК, а плодовоплацентарный кровоток не нарушен.

Нарушение МПК II AB степени чаще наблюдалось в I группе, что свидетельствует в пользу более тяжелого и быстропрогрессирующего течения гестоза у данных пациенток. Сочетанное нарушение МПК и ФПК во всех случаях в обеих группах сопровождалось задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУРП). Помимо этого ЗВУРП I степени наблюдалась у 2 беременных из I и одной беременной из II группы с нарушением МПК в обеих маточных артериях.

Показатели кровотока в аорте и в средней мозговой артерии плода оставались в норме у всех обследуемых беременных, что отражает компенсацию гемодинамики плода на данном этапе течения гестоза.

Исходные показатели допплерометрии МПК и ФПК указаны в таблице №4. Гемодинамические нарушения плацентарного кровотока были более выражены у беременных I группы: значения ИР в обеих маточных артериях и артерии пуповины были достоверно выше по сравнению со II группой.

Таблица №4. Исходные показатели маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом

Показатели допплерометрии	I группа (n=50)	II группа (n=50)	Условно здоровые беременные (n=25)
ИР ЛМА	0,67±0,03	0,65±0,04	0,52±0,10
ИР ПМА	0,68±0,06	0,60±0,07	0,50±0,13
АП	0,82±0,05	0,76±0,06	0,65±0,11

ИР – индекс резистентности, ЛМА – левая маточная артерия, ПМА – правая маточная артерия, АП – артерия пуповины

При сочетанном гестозе на фоне предшествующей АГ компенсаторные возможности фетоплацентарного комплекса более выражены и адаптированы к исходному патологическому фону течения беременности. В то время как при гестозе, возникающем во второй половине гестации у практически здоровых женщин с исходным нормальным суточным профилем АД, компенсаторные процессы в плаценте не успевают развиться в столь короткие сроки, что выражается в быстром, прогрессирующем нарушении показателей материнской и плодовой гемодинамики (Тараленко С.В., 2008).

Данные КТГ были соотнесены с результатами УЗИ плода и допплерометрии плацентарного кровотока. Нарушения показателей КТГ в 90% случаев соответствовали патологическим данным при УЗИ и допплерометрии и были в равной степени выражены в обеих группах. У обследуемых женщин наблюдались следующие изменения на КТГ: снижение базального ритма до 110 ударов минуту или его увеличение до 160-180 ударов в минуту, отсутствие или незначительное количество акцелераций, снижение STV и появление монотонной кардиотокограммы, уменьшение или, наоборот, чрезмерное увеличение двигательной активности плода (число шевелений) и соответственно увеличение времени автоматического соблюдения критериев Доуза-Редмана.

На фоне проводимой терапии бисопрололом и гидрохлортиазидом в подгруппах Iа и IIа через месяц достигнута нормализация показателей МПК и ФПК у 18 беременных. У остальных 7 беременных наблюдалось преходящее нарушение МПК в левой маточной артерии. К предполагаемому сроку родов (37-38 нед.) из 23 беременных у 19 не было отмечено нарушения МПК, у 4 беременных сохранялись нарушения МПК IA степени. При оценке массы и размеров плода уже через 1 месяц была выявлена положительная динамика – достоверное увеличение массы плода, составившее 315,90±56,13 г, отсутствие прогрессирования ЗВУРП.

В подгруппах Iб и IIб, получавших бисопролол и нифедипин, через 4 недели отмечена нормализация и стабилизация показателей плацентарного кровотока – достоверное снижение показателя ИР, сопровождающееся адекватным приростом фетометрических показателей. В подгруппе Iб увеличение предполагаемой массы плода составило в среднем 218,44±68,90 г, в подгруппе IIб – 322,74±71,07 г. Ближе к предполагаемому сроку родов показатели сосудистой резистентности прогрессивно снижались в соответствии с адаптивно-приспособительным изменением маточноплацентарной и плодовоплацентарной гемодинамики (по мере увеличения срока беременности): нормализация ИР отмечена в обеих подгруппах у большинства беременных (у 20 во II и 22 в IV подгруппе) (рис. 2).

Оценка показателя адренореактивности организма по величине осмотической резистентности эритроцитов (бета-АРМ)

У всех обследуемых исходно был отмечен высокий уровень бета-АРМ (более 40 %), причем этот показатель в I группе был значительно выше, чем во II и достигал 88 % (рис. 3А).

Динамика изменения показателя бета-АРМ на фоне терапии была неравнозначной в подгруппах: так, в подгруппах Iа и IIа, получавших бисопролол и гидрохлортиазид (Лодоз), снижение бета-АРМ было выражено в большей степени по сравнению с подгруппами Iб и IIб, которые принимали бисопролол и пролонгированный нифедипин (67% и 33% соответственно). Данные различия закономерны: бисопролол, в основе которого лежит воздействие на патогенетическое звено гестоза – активность симпатоадреналовой системы, достоверно снижал этот показатель на 34,7% от исходного уровня.

Рис. 2 Показатели допплерометрии маточноплацентарного кровотока у беременных с гестозом (к сроку родов)
ИР ЛМА – Индекс резистентности в левой маточной артерии

ИР ПМА – Индекс резистентности в правой маточной артерии

ИР АП – Индекс резистентности в артерии пуповины.

* Р<0,05

Лодоз – бисопролол + гидрохлортиазид 6,25 мг

Рис. 3. Показатели Бета-АРМ, %: 3А- исходно, 3Б – к сроку родов

А

При лечении бисопрололом в сочетании с пролонгированным нифедипином отмечалась тенденция к активации симпатоадреналовой системы, что связано с патогенетическими эффектами дигидропиридиновых антагонистов кальция. Таким образом, в подгруппах беременных, получавших бисопролол и нифедипин, снижение показателя бета-АРМ было выражено в меньшей степени, по сравнению с группой женщин, получавших бисопролол и гидрохлортиазид. Этот эффект обусловлен взаимонивелирующим действием двух антигипертензивных препаратов – бисопролола и пролонгированного нифедипина (Карпов Ю.А., Буза В.В., 2005 г.).
Перинатальные исходы

Перинатальные исходы в обеих группах наблюдения были удовлетворительными (таблица №4). Всего родилось 96 живых новорожденных: 47 в I группе и 49 во второй. Срок беременности к моменту родоразрешения составил 37,25±1,85 недель.

У 98% обследуемых удалось пролонгировать беременность до доношенного срока за счет комплексной терапии гестоза, направленной на профилактику его прогрессирования в тяжелые формы и развития осложнений. Частота оперативного родоразрешения преобладала во второй группе обследуемых, при этом в 14,6% случаев – планового Кесарева сечения, поскольку возраст и частота повторных родов в данной группе были выше.

Частота экстренного родоразрешения по причине прогрессирования гестоза на ранних сроках (35-37 недель) была выше в I группе обследуемых (60% и 40% соответственно).

Во II подгруппе (беременные с гестозом легкой и средней степени тяжести) отмечались такие перинатальные осложнения, как гипотрофия плода, снижение оценки по шкале Апгар на 1 минуте рождения (менее 8 баллов). У 2 беременных из данной подгруппы произошло преждевременное родоразрешение, что свидетельствует в пользу менее благоприятного течения гестоза у беременных с гестозом без предшествующего фона, по сравнению с беременными, у которых гестоз развивается на фоне предшествующей АГ, вероятно, ввиду низких адаптационных способностей плацентарного комплекса у первых к быстро развившейся патологии.
Таблица №4. Родоразрешение и перинатальные исходы у беременных с гестозом, получавших комбинированную антигипертензивную терапию

I группа (n=47)

II группа (n=49)

I а

подгруппа

n=23

Iб

подгруппа

n=24

IIа

подгруппа

n=24

IIб

подгруппа

n=25

Естественные роды

16

12

12

14

Кесарево сечение:

-экстренное

-плановое

2
7

5
4

4
9

5
5

Наложение акушерских щипцов

-

1

-

-

Гипотрофия новорожденного

4

6

4

3

Снижение оценки по шкале Апгар на 1 минуте (<8 баллов)

1

3

-

2

Преждевременные роды

недоношенным плодом

-

2

-

-

Выводы

Неблагоприятными прогностическими факторами развития акушерских и перинатальных осложнений при гестозе являются: преимущественное повышение диастолического АД, высокая вариабельность АД в течение суток, выраженная гиперсимпатикотония, раннее появление нарушений плацентарной гемодинамики.
У беременных с сочетанным гестозом на фоне предшествующей АГ наблюдаются более выраженные изменения показателей внутрисердечной гемодинамики, структурно-функциональных показателей левого желудочка, по сравнению с пациентками с гестозом без предшествующего фона.
Комбинированная антигипертензивная терапия у беременных с гестозом корригирует исходно нарушенные структурно-функциональные показатели левого желудочка, диастолическую функцию, нормализует нарушенный суточный профиль артериального давления и позволяет достигнуть целевых значений артериального давления у беременных с гестозом без предшествующей АГ в 85% случаев, при сочетанном гестозе – в 90% случаев.
Сочетанная терапия бисопрололом и гидрохлортиазидом более эффективно подавляет выраженную патологическую активность симпатоадреналовой системы, сопутствующую гестозу, по сравнению с терапией бисопрололом и пролонгированным нифедипином.
Комбинированная антигипертензивная терапия, позволяет корригировать исходно нарушенные показатели плацентарного кровотока до нормативных значений за счет достижения целевого уровня АД у беременных с гестозом независимо от выбранных препаратов и фона, предшествующего развитию гестоза.

Практические рекомендации

У беременных с гестозом антигипертензивную терапию целесообразно начинать с бисопролола в минимальной суточной дозе 2,5 мг с постепенным титрованием дозы. При отсутствии эффективности монотерапии необходимо назначение комбинированной терапии.
Применение гидрохлортиазида в низкой рекомендуемой дозе (6,25-12,5 мг/сут) в составе сочетанной антигипертензивной терапии предпочтительно при гестозе с выраженными отеками, требующими медикаментозной коррекции, а также у беременных с сочетанным гестозом на фоне предшествующей АГ, принимавших препарат до беременности.
У пациенток с гестозом, сопровождающимся трудноконтролируемой АГ, имеющим тенденцию к быстрому прогрессированию, целесообразно исходное назначение комбинации бисопролола и пролонгированного нифедипина с индивидуальным подбором суточной дозы препаратов.
У беременных с выраженной тахикардией, повышенной вариабельностью артериального давления в течение суток предпочтительна терапия бисопрололом в сочетании с гидрохлортиазидом в рекомендуемых дозах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Самойленко Т.Н., Маркова Л.И., Маркова Е.В. Влияние хинаприла в сочетании с индапамидом на церебральный кровоток и микроциркуляцию у больных гипертонической болезнью // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса. Москва. – 2010 г. С. 242.
Маркова Е.В., Манухин И.Б. Опыт применения карведилола у беременных, страдающих гипертонической болезнью // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса. Москва – 2010 г. – С. 182.
Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Маркова Е.В., Самойленко Т.Н. Гипертоническая болезнь и метаболический синдром: применение метопролола // Клиническая медицина. – 2010. - № 6. – С. 58-64
Маркова Е.В., Манухин И.Б., Стрюк Р.И. Опыт применения комбинации бисопролола и гидрохлортиазида у беременных с гестозом легкой степени тяжести. // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса. Москва - 2011 г. - С.92-93
Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и гестозом. // Кардиология. - 2012. - №1. - С. 32-38
Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью.

// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №2. - С. 79-82

Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Клиническая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у беременных с гестозом. // Врач скорой помощи. - 2012. - №8. - С. 41-46.
Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Маркова Е.В., Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии при трудно контролируемой артериальной гипертонии. // Лечащий врач. - 2012. - № 8. - С. 89-93.