На правах рукописи

КРАВЕЦ

Ольга Александровна
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

(ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)
14.01.12. – Онкология

14.01.13. – Лучевая диагностика, лучевая терапия

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук
Москва

2010
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук

профессор Нечушкин Михаил Иванович
Доктор медицинских наук

профессор Богатырев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор Титова Вера Алексеевна

Доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович

Ведущая организация

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного обра­зования МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «17» июня 2010 г. на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) в Учреждении Российской академии ме­дицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва, Каширское ш., д. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «____» _____________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

Актуальность проблемы

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (РШМ) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III – IV стадией этого заболевания [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009; Петрова Г.В. и др., 2005; Чиссов В.И. и др., 2005].

Средний возраст больных РШМ составляет 50 – 69 лет, но в последние годы отмечается увеличение частоты выявления различных форм РШМ у женщин молодого возраста 15 – 39 лет и занимает 1-е ранговое место (19,2% по данным на 2007 г.), являясь основной причиной смерти в этой возрастной группе [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Единственным методом лечения больных РШМ запущенных форм является лучевая терапия, которая по данным онкологической службы России на 2007 год использовалась у этой категории больных до 50% случаев [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы пятилетняя выживаемость пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает от дальнейшего прогрессирования заболевания [Костромина К.Н. и др., 1979; Титова В.А. и др., 2004, 2006; Dale E. еt al., 2000; Harrison L. еt al., 2004; Munstedt K. еt al., 2005; Sharma V. еt al., 2003].

Актуальность проблем лучевой терапии регулярно обсуждаются на съездах онкологов и радиологов стран СНГ и Всероссийских съездах рентгенологов и радиологов, среди которых отмечены:

• 
  необходимость повышения эффективности лечения больных с локальными, местнораспространенными и генерализованными формами опухолей за счет разработки новых технологий лучевой терапии;
  
• 
  целесообразность поиска прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевой терапии;
  
• 
  необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения;
  
• 
  обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах лечения;
  
• 
  необходимость использования современных технологий лучевой терапии на существующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомодификаторами и химиотерапией.
  

За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методов дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, создание новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеанса облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую терапию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контроль над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного управления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многолепесткового коллиматора. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных компьютерной томографии (КТ).

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства различных радионуклидов, таких как кобальт (⁶⁰Co), цезий (¹³⁷Cs), а в последние десятилетия – иридий (¹⁹²Ir), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющих подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое время. Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостное облучение более доступным и главное – более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онкогинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой терапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобиологии и дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подготовки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезно улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применение электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетки опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии.

Оснащение необходимым оборудованием и радиотерапевтической аппаратурой составляет материально-техническую основу метода внутриполостной лучевой терапии по принципу remote afterloading. Одной из важных задач является выбор предпочтительного радионуклида, поскольку использование источников для контактного облучения зависит от физического состояния радиоактивного материала, его механической прочности, его размеров и времени полураспада.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы (¹³⁷Cs), применяется высокая мощность (⁶⁰Co, ¹⁹²Ir) [Киселева М.В., 2001; Костромина К.Н., 2004; Титова В.А., 2006; Чехонадский В.Н., 1998; Fu K.K. et al., 1990; Hareyama M. et al., 2002; Mayer A. et al., 2004; Potter R. et al., 2000].

Основная задача планирования лучевой терапии заключается в выборе такого дозиметрического плана и схемы фракционирования дозы во времени, использование которых позволит наилучшим образом решить проблему воздействия на опухолевый очаг и сведет к минимуму возможность возникновения необратимых лучевых осложнений в нормальных органах и тканях.

Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [Жолкивер К.И., 1983; Barendsen G. W., 1982; Dale R.G., 1985; Mukherjee G., 2001; Petereit D.G., 1999; Potter R. et al., 2000, 2008].

В современной мировой научной литературе активно обсуждаются вопросы о преимуществах использования метода внутриполостного облучения с низкой/средней (LDR/MDR) или высокой мощностью дозы (HDR).

Определенные аспекты преимуществ применения источников высокой или низкой/средней активности при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии РШМ остаются спорными, особенно при лечении III стадии опухолевого процесса. Данные ряда рандомизированных проспективных и ретроспективных исследований показывают статистическую эквивалентность результатов лечения при использовании методик HDR и LDR/MDR при внутриполостном облучении, с точки зрения общей выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больших объемов опухоли первичного очага [Coucke P.F., 2000; Haie-Meder C., et al., 2005; Khor T.H. et al., 2007; Potter R. et al., 2006].

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШМ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиболее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухоли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опухоли одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагируют на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии – от полного излечения до прогрессирования во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуальной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклонно интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становится неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее время факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распространения опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической крови в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возраст, продолжительность курса лечения [Бохман Я.В., 1089; Косенко И.А. и др., 1999; Chen R.J., 1999, 2003; ; Nag S. Et al., 2000; Kubicky C.D. et al., 2008]. Анализ этих показателей, безусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможности предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможным благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определяемое с его помощью – плоидность опухоли, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особенности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведении лучевой терапии у больных РШМ [Horn L.C. et al., 2002; Reich O. Et al., 2003; Durand R.E. et al., 2004].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНК–проточной цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провести количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лучевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.
Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

1. 
   Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192 различной мощности дозы в сочетанном лучевом лечении.
   
2. 
   Разработать методические подходы применения трехмерного планирования внутриполостного облучения с использованием источника Иридий-192 при лучевой терапии больных раком шейки матки.
   
3. 
   Изучить частоту и выраженность проявления лучевых реакций при конформной лучевой терапии на линейном ускорителе и сравнить со стандартными видами дистанционного облучения в сочетанном лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.
   
4. 
   Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт- 60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.
   
5. 
   Оценить частоту, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений в зависимости от вида применяемого источника для внутриполостного облучения.
   
6. 
   Проанализировать возможности применения химиолучевой терапии в сочетанном лучевом лечении местнораспространенного рака шейки матки с изучением непосредственных и отдаленных результатов, характера частоты лучевых реакций и повреждений.
   
7. 
   Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, пролиферативную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии c помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.
   
8. 
   Сопоставить полученные данные количественных показателей клеточного цикла с клиническими факторами течения рака шейки матки в плане прогноза заболевания в зависимости от возраста больной, стадии заболевания, морфологического строения опухоли, степени ее дифференцировки, сроков выявления рецидива и метастазов после проведенного курса лучевой терапии.
   

Научная новизна исследования

Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местнораспространенным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуо-рометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Освоены и внедрены новые компьютерные технологии для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяющие улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенных форм рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

Результаты исследования могут быть использованы практическими врачами в связи с постепенным внедрением в клиники современного технического оснащения в целях улучшения эффективности лучевой терапии и качества жизни у больных раком шейки матки.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (G_1/0, S, G₂+M) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в S фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация работы: диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием отдела радиационной онкологии, лаборатории клинической цитологии, паталогоанатомического отделения, хирургического отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, состоявшейся 22 декабря 2009 года. Основные положения диссертации представлены на III, IV,V съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004; Баку, 2006; Ташкент, 2008), на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), Annual Brachytherapy Meeting GEC – ESTRO (Турция, 2002), научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidisciplinary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29^th European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12^th Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30^th European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме «Радиология-2005» и «Радиология-2006» (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14^th Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16^th International Congress of Cytology (Канада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 265 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 68 рисунками и 39 таблицами. Список использованной литературы включает 83 публикации отечественных и 181зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. 
   Методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.
   
2. 
   Применение новых компьютерных технологий для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяют улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенного рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.
   
3. 
   Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счет уменьшения частоты прогрессирования и выявления отдаленных метастазов рака шейки матки.
   
4. 
   Метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость ИДНК клеток опухоли. Важнейшими характеристиками, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющими на биологическое поведение клеток в самой опухоли, является генетическая гетерогенность опухоли, величина клеточной пролиферации, распределение клеток по фазам клеточного цикла и их изменения на фоне проводимой лучевой терапии при раке шейки матки.
   
5. 
   Совокупность таких прогностических признаков РШМ, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, количество клеток в S фазе, пролиферативная активность, ИДНК должны быть включены в диагностический поиск для определения тактики лечения больных.
   

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом исследования послужили данные клинических наблюдений за 588 больными местнораспространенным РШМ II, III, IV стадии распространенности опухолевого процесса, которым проводилась сочетанная лучевая терапия (ЛТ) в отделении радиохирургии Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН с 1982 по 2009 годы. Исследование нерандомизированное, основанное на изучении ретроспективного и проспективного архивного материала (историй болезни).

В соответствии с целью и задачами исследования больные были разделены на четыре группы в зависимости от разрабатываемых методик внутриполостной лучевой терапии. Начиная с 1982 года и по мере обновления технического обеспечения, подключались новые режимы фракционирования в зависимости от используемого радиоактивного источника. С 2004 года с целью улучшения результатов лечения больным проводилось химиолучевая терапия.

С учетом временной последовательности применения источников для внутриполостного облучения (⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ¹⁹²Ir) были сформированы группы:

Первую группу составили 277 пациенток РШМ (1982 – 2003 гг.), которым внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате АГАТ-В (источник ⁶⁰Co); вторая группа представлена 136 больными (1983 – 2007 гг.), у которых внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате Селектрон MDR (источник ¹³⁷Cs); в третьей группе – 138 пациенток (1999 – 2009 гг.), внутриполостное облучение проводилось на аппарате МикроСелектрон или ГаммаМед плюс HDR (источник ¹⁹²Ir). В четвертой группе 37 больным (2004 – 2009 гг.) применялась химиолучевая терапия (ХТ + ЛТ) независимо от применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения.

Исследование проспективное, анализируемая группа сравнивается с контрольной группой, подобранная для решения стоящей задачи из общей когорты исследуемых больных. В период проведения ЛТ больной еженедельно, начиная с 1-го дня лечения, вводился цисплатин в дозе 50 мг/м² внутривенно капельно с водной нагрузкой, всего 6 введений. После окончания химиолучевого лечения через две недели после последнего дня облучения и/или последней дозы цисплатина больной проводилось 2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели (от 1 дня предыдущего курса) комбинацией: цисплатин 50 мг/м² внутривенно капельно 1 день; 5-фторурацил 425 мг/м² внутривенно струйно 1 – 5 дни. Терапия прекращалась в случае прогрессирования заболевания, появлением побочных явлений (3 – 4 степени), обусловленных проводимым химиолучевым лечением, отказа больной от дальнейшего участия в исследовании.

По нашим наблюдениям средний возраст из 588 больных составил 54,1 ± 0,5 лет, медиана – 55 лет. Анализируя возрастные периоды в зависимости от стадии заболевания, следует отметить тенденцию к увеличению количества женщин молодого возраста до 49 лет с 1991 года с выявленными III и IV стадиями РШМ. Так, в период с 1991 по 2000 гг. доля таких пациенток составила 6,6% и 1,2%, а в период с 2001 по 2009 гг. – 11,7% и 1,9%. Полученные данные не расходятся с результатами статистических исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления распространенных форм РШМ у молодых женщин за последнее десятилетие [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Основное количество больных имели III и IV стадии РШМ с неблагоприятным в прогностическом плане течением заболевания, причем во второй (¹³⁷Cs), третьей (¹⁹²Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах преобладали женщины молодого возраста до 49 лет: 41,2%, 38,4%, 56,7%, соответственно.

При распределении больных по группам оказалось, что в первой группе (⁶⁰Со) большинство больных имели II и III стадии практически в равном соотношении – 128 (46,2%) и 127 (45,8%), основным контингентом во второй (¹³⁷Cs) группе были больные с III стадией заболевания – 75 (55,1%). Наиболее тяжелый контингент пациентов оказался в третьей (¹⁹²Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах, где отмечено наибольшее процентное соотношение больных с III стадией РШМ – 84 (60,8%) и 28 (75,6%), а также с IV стадией – 21 (15,2%) и 7 (18,9%) соответственно (рис. 1).