Главная
страница 1страница 2страница 3страница 4
На правах рукописи

Аверьянов

Александр Вячеславович

ЭМФИЗЕМА ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ:

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА,

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.43 – пульмонология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва-2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии »

ФМБА России

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН А.Г. Чучалин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич

Доктор медицинских наук , профессор Дидковский Николай Антонович

Доктор медицинских наук, профессор Шмелев Евгений Иванович
Ведущая организация: ФГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится 14 октября 2008 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ЦНИИТ РАМН
Автореферат разослан «__» ____________ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета В.А. Фирсова

д.м.н. профессор


1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы
Эмфизема является одним из наиболее частых патологических процессов в легких (Чучалин А.Г. 1998). Точных данных о распространенности эмфиземы как в России, так и в мире не существует, в силу трудности диагностики на доклинических этапах. По данным мета-анализа R. J. Halbert et al (2006) эмфизема встречается у взрослого населения с частотой 0,5-5,7%. В.И. Нечаевым (1999) у работников промышленных предприятий диагноз эмфиземы установлен в 4,4% случаев, а у умерших от хронических неспецифических заболеваний легких в 19,2% аутопсий.

До формирования в России концепции хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) эмфизема нередко рассматривалась как самостоятельное заболевание. В последние годы, отражая международные рекомендации (GOLD 2003, GOLD 2007) эмфизема расценивается как один из патоморфологических субстратов ХОБЛ. Тем не менее, существует целый ряд вопросов, не имеющих однозначной трактовки и требующих дальнейшего изучения.

Во-первых, несмотря на разнообразие теорий патогенеза эмфиземы («сосудистая» Изаксон Э. 1887; «обструктивная» Вотчал Б.Е. 1949; «протеазно-антипротеазного дисбаланса» Laurell CB, Erickson S. 1963, «аутоиммунная» Белов Е.И. 1971, Cosio M.G. 2004; «повреждения-регенерации»Vlanovich G. 1999), ни одна из них не в состоянии объяснить гетерогенность происходящих процессов.

Во-вторых, остается неясной роль эмфиземы в формировании клинической картины, функциональных изменений, течении ХОБЛ.

В-третьих, «эмфизематозный» фенотип больного ХОБЛ не имеет четких диагностических критериев на ранних стадиях заболевания, не влияет на выбор тактики ведения.

В-четвертых, не определены критерии тяжести эмфиземы, особенно актуальные при выборе хирургического метода лечения.

В-пятых, не вполне понятно место эмфиземы в структуре ХОБЛ и взаимосвязь с другими патологическими изменениями легочной ткани – бронхоэктазами, пневмосклерозом, бронхиолитом.

Наконец, в России современные методы диагностики и количественной оценки эмфиземы, такие как компьютерная томография высоких разрешений и денситометрия легочной ткани практически не используются у больных ХОБЛ, что требует определения их места в диагностических программах у данной категории больных.

Таким образом, существует целый ряд проблем в отношении патогенеза, диагностики, лечения эмфиземы у больных ХОБЛ, требующих научного решения.

Цель исследования:

Изучить отдельные вопросы патогенеза эмфиземы легких, место и роль в структуре патологических процессов и течении ХОБЛ на основании результатов клинических, функциональных, молекулярно-биологических и рентгено-морфологических методов исследования


Задачи исследования:

  1. Изучить гетерогенные формы эмфиземы легких у больных ХОБЛ

  2. Описать фенотипические характеристики больных ХОБЛ

  3. Описать клинические и функциональные особенности больных с разными формами эмфиземы легких

  4. Изучить диагностическую ценность денситометрии легочной ткани в оценке гетерогенных форм эмфиземы легких

  5. Оптимизировать современные показания для направления больных на хирургическую редукцию объема легких

  6. Изучить патогистологические особенности ткани легких, тканевой и сывоторочной экспрессии биомаркеров у больных эмфиземой.

  7. Установить роль эмфиземы легких в прогрессировании ХОБЛ


Положения, выносимые на защиту:

  1. На ранних стадиях ХОБЛ эмфизема не является облигатным патологическим процессом

  2. Эмфизема легких у больных ХОБЛ имеет гетерогенные механизмы развития

  3. Эмфизема является фактором прогрессирования ХОБЛ и снижает эффективность проводимой лекарственной терапии


Научная новизна

  1. Доказана возможность развития ХОБЛ на ранних стадиях без эмфиземы, что определяет потенциальную обратимость заболевания

  2. Впервые установлена взаимосвязь между развитием буллезной эмфиземы легких и бронхоэктазий с нарастанием тяжести ХОБЛ.

  3. Впервые установлено, что эмфизема больных ХОБЛ в отечественной популяции отличается большей степенью поражения ацинуса и распространенности, чем у пациентов в аналогичных зарубежных исследованиях.

  4. Доказано, что фенотипы ХОБЛ различаются не только клинически, и не только на стадии хронической дыхательной недостаточности, но имеют конституциональные, функциональные, радиологические отличия, начиная с ранних этапов заболевания, что позволяет предсказать путь развития болезни

  5. Установлено, что центриацинарная эмфизема является относительно благоприятным вариантом структурных изменений, не усугубляющим клинические и функциональные проявления ХОБЛ, близким к «бронхитическому» фенотипу

  6. Впервые установлено, что денситометрия легочной ткани имеет ограниченную чувствительность в сравнении с визуальной диагностикой при компьютерной томографии высоких разрешений ограниченных форм парасептальной и центриацинарной эмфиземы

  7. Доказано, что у больных эмфиземой нарушен баланс матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в сыворотке крови как проявление системного дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз

  8. Впервые продемонстрирована повышенная экспрессия эндотелиального фактора роста и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа в легочной ткани больных тяжелой эмфиземой, что свидетельствует о регенеративной реакции со стороны ткани легких и о подавлении ангиогенеза.

  9. Впервые установлены взаимосвязи экспрессии эндотелиального фактора роста и трансформирующего фактора роста β-1 в легочной ткани больных тяжелой эмфиземой, что доказывает зависимость развития эмфиземы и фиброзных процессов в легких

  10. Впервые установлены гетерогенные пути формирования эмфиземы у разных пациентов.

  11. Впервые предложен денситометрический критерий тяжести эмфиземы для селекции больных на хирургическую редукцию объема легких

  12. Впервые доказано влияние эмфиземы на прогрессирующее течение ХОБЛ и снижение эффективности стандартной консервативной терапии

  13. Впервые предложен количественный критерий удельной диффузионной способности легких как фактор, определяющий прогноз течения ХОБЛ



Практическая значимость
Полученные результаты об особенностях развития эмфиземы при ХОБЛ дополняют знания врачей о структурных изменениях, происходящих у больных ХОБЛ на разных стадиях заболевания, позволяют учесть фактор эмфиземы в диагностических и лечебных программах.

Данные о возможности возникновения значительных деструктивных процессах на первых стадиях ХОБЛ и даже на этапе риска заболевания заставляют пересмотреть подходы к лечению и формулировке диагноза, проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами, основанными на функциональных параметрах болезни

Установленный количественный критерий тяжести эмфиземы помогает оптимизировать подход к селекции пациентов для хирургической редукции объема легких

Работа доказывает значение компьютерной томографии в выявлении и оценке распространенности и тяжести эмфиземы, полноценной формулировке диагноза, необходимость ее включения в стандарты диагностики у больных ХОБЛ.

Рассчитанный количественный критерий удельной диффузионной способности легких, равный 72,5% от должных величин, позволяет предсказать течение ХОБЛ и прогнозировать эффективность стандартной лекарственной терапии
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Диагностическая программа по качественной и количественной оценке эмфиземы у больных ХОБЛ внедрена в работу пульмонологического отделения 57 ГКБ г. Москвы, Центральной медико-санитарной части № 165 ФМБА России (г.Москва). Совместно с Институтом высоких медицинских технологий Медицинского центра Санкт-Петербургского государственного университета разработана и зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития усовершенствованная медицинская технология «Диагностика эмфиземы и показания к хирургической редукции объема легких у больных хронической обструктивной болезнью легких» (рег. удостов. № ФС-2007/183-У от 20.08.2007). Разработан и утвержден приказом Минздравсоцразвития России № 327 от 11.05.2007 Стандарт медицинской помощи больным хронической обструктивной болезнью легких (при оказании специализированной помощи), рекомендованный к применению в практическом здравоохранении.


АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы изложены и обсуждены на 15, 16, 17 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2005 г; Санкт-Петербург 2006 г.; Казань 2007 г.); 12 Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005); 2 съезде врачей пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск 2007); Сибирских окружных конференциях «Актуальные вопросы пульмонологии» (Барнаул 2006; 2007); Окружной пульмонологической конференции Ханты-Мансийского автономного округа (г. Ханты-Мансийск 2007 г.); Выездных научных сессиях Научно-исследовательского института пульмонологии (Саранск 2006; Красноярск 2008) 16 и 17 конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен 2006; Стокгольм 2007).


ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликованы 34 печатные работы в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 7 в журналах, реферируемых ВАК.


Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 43 отечественных и 365 зарубежных источников. Работа содержит 26 таблиц и 32 рисунка.


2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии включения в исследование

    1. Подтвержденный диагноз хронической обструктивной болезни легких

    2. Индекс курения не менее 10 пачка/лет

    3. Возраст 40-75 лет

    4. фаза стабильного течения (не менее 4-х недель с окончания предшествующего обострения)

    5. Способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием

Критерии исключения

    1. сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, пневмония, БА и др.)

    2. острые или обострения хронических воспалительных заболеваний других органов

    3. прием системных кортикостероидов

    4. злокачественные новообразования любой локализации

    5. компьютерная томография любой зоны, проведенная в течение 6 месяцев до исследования

    6. противопоказания к лучевой нагрузке (беременность, лучевая терапия в анамнезе)

Этапы исследования

Исследование состояло из 4-х этапов (табл.1).

Таблица 1.

Этапы исследования



1 этап

Селекция больных ХОБЛ по критериям включения-исключения. Компьютерная томография высоких разрешений. Разделение больных на фенотипы

2 этап

Сравнение фенотипов ХОБЛ. Определение тактики лечения – консервативной или хирургической.

3 этап

Гистологическое исследование легочной ткани после хирургического лечения. Иммуногистохимическое исследование биомаркеров. Исследование сывороточных биомаркеров

4 этап

через 12 мес.

Повторное клиническое, функциональное, радиологическое обследование больных. Оценка эффективности лечения. Определение предикторов прогноза.


Пациенты

В исследование были включены 64 больных (12 женщин/52 мужчины) средний возраст 60,4+8,9 лет со стажем курения 39,8+16,2 пачка/лет, из них 28% экс-курильщики и 72 % продолжали курить, соответствовавшие критериям включения-исключения (Табл.2). Кроме того, в исследовании участвовали 5 больных (все мужчины), перенесших хирургическую редукцию объема легких. Фенотипические разделение больных ХОБЛ проводилось на основании визуальной оценки КТ высокого разрешения. К бронхитическому фенотипу (без эмфиземы) относились пациенты, у которых не было выявлено ни одного элемента деструкции легочной паренхимы. К фенотипу с эмфиземой были отнесены больные, имеющие визуальные признаки эмфиземы хотя бы в одном участке легкого.

Оценка клинических симптомов заболевания проводилась в баллах:
Таблица 2.

Характеристика больных, включенных в исследование






Всего (n=64)

0 ст (n=3)

1 ст. (n=7)

2 ст. (n=21)

3 ст (n=17)

4 ст. (n=16)

Пол Ж/М

12/52

1/2

1/6

3/18

2/15

3/13

Возраст лет

60+8

58+11

56+9,5

60,4+9,8

65,5+6,5

57,6+8,0

Рост см

170+8

172+12

174+4

170+9

169+7

169+8

Вес кг

70+13

73+15

68+14

70+14

75+12

66,6+14

ИМТ кг/м2

24+4

24,1+3

22+3,9

23,+4,9

28,9+3

23,7+4,1

ИК (пачка/лет)

40+16

39+4,2

37,9+2

38,1+6,8

41,1+,2

41,6+11

ФЖЕЛ %

85+21

86+12

115+12

95+14

76+15

69,5+17

ОФВ1 %

51+24

84+7,9

94+10

63+10,2

38+6,1

24,9+2,8

ОФВ1/

ФЖЕЛ


46+15

79+5,9

65+3,5

53,6+10

40+5,4

30,1+7,5


Кашель ( 0 баллов - нет кашля, 1 балл- кашель, не нарушающий дневной активности и сна, 2 балла - кашель, ограничивающий дневную активность и сон, 3 балла - непрерывный кашель, не позволяющий выполнять обычные нагрузки

Продукция мокроты ( 0 баллов - отсутствие мокроты, 1 балл - до 20 мл. в сутки, 2 балла - 20-50 мл. в сутки, 3 балла - более 50 мл. в сутки)

Одышка оценивалась пациентами самостоятельно по модифицированной 10 балльной шкале Борга (0 баллов – нет одышки до 10 баллов – невыносимая одышка, удушье).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле:

ИМТ=Вес (кг)/Рост2 (м)



Индекс курения (ИК) рассчитывался по формуле:

ИК (пачка/ет) = Количество выкуриваемых сигарет в день/20 х стаж курения (годы)В течение 12 месячного периода наблюдения больным проводилось лечение в соответствии со стандартами GOLD пересмотр 2003 г

Через 12 месяцев после проведения стандартной терапии из 64 больных ХОБЛ исследование завершили 32 пациента.

Оценка динамики течения ХОБЛ проводилась по параметру ОФВ1. Оценивалась качественная (увеличение или снижение ОФВ1) и количественная (% изменения ОФВ1) динамика. Увеличение ОФВ1>0,4% /год от должных величин расценивалось как прирост, а меньшие цифры как падение (Sandford AJ et al. 2001),.


Иммунологические методы исследования биомаркеров

Определение уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови проводилось методом нефелометрии. Исследование проводилось при помощи нефелометра BN ProSpec фирмы DADE BEHRING, (США-Германия).

Для определения активности нейтрофильной эластазы (НЭ), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), трансформирующего фактора роста-бета (TGF- β), эндотелиального фактора роста (VEGF) использовались наборы фирмы BIOSOURCE (США), Bender MS (Швейцария). Исследование проводилось методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя. Постановка реакций выполнялоась методом парных сывороток. В случае несоответствия результатов, пара выбраковывалась

Функциональные методы исследования

Бодиплетизмография

Общеплетизмографическое исследование проводилось на универсальной трансмуральной бодикамере (Autobox DL Body 6200, Sensor Medics, США) , осуществляющей одновременно плетизмографию давления и плетизмографию объема. Спирометрия с анализом кривой поток-объем выполнялась по стандартной методике. Перед проведением теста пациент находился в состоянии покоя в течение 15 мин. Проводилось не менее 3-х технически правильных попыток. При этом максимальный показатель ОФВ1 не должен был отличаться от другого по значению более чем 5%, Выбор наилучшей попытки осуществлялся по максимальной сумме показателей ОФВ1 и ЖЕЛ.



Диффузионная способность легких

Исследование диффузионной способности легких для СО методом одиночного вдоха с задержкой дыхания осуществлялось с использованием мультигазового анализатора быстрого ответа

Исследовались следующие показатели: удельная диффузионная способность легких (TLCOva), общая диффузионная способность легких (TLCOsb) и их процентные значения.
Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась при помощи допплерэхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 (“General Electric”, США). Исследование проводилось в стандартных эхокардиографических доступах: парастернальном, апикальном, субкостальном.

Определение максимального систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили в постоянно-волновом допплеровском режиме. Cистолический градиент давления между правым желудочком (ПЖ) и правым предсердием (ПП) рассчитывался по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации:

pGтк=4×Vmax2,

где pG-градиент давления между ПЖ и ПП, Vmax – максимальная скорость потока трикуспидальной регургитации (Berger M. et al., 1985).

Регистрация потока трикуспидальной регургитации производилась из апикального и/или субкостального доступа.

Сумма транстрикуспидального градиента давления и давления в ПП (Pпп) принималась равной систолическому давлению в ЛА (PAPs) (при отсутствии стеноза клапана легочной артерии):

PAPs=PGтк+Pпп


следующая страница >>
Смотрите также:
Эмфизема легких у больных хобл: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения 14. 00. 43 пульмонология
590.86kb.
4 стр.
Структурно-денситометрический анализ ткани легких у больных хобл 14. 00. 43 пульмонология 14. 00. 19 лучевая диагностика и лучевая терапия
332.85kb.
1 стр.
Современные аспекты профилактики, диагностики и комплексного лечения, хронических одонтогенных перфоративных верхнечелюстных синуситов в раннем периоде заболевания. 14. 01. 14-«Стоматология»
286.46kb.
1 стр.
Медико-социальные аспекты хирургического лечения больных язвенной болезнью в беларуси (клинико-эпидемиологическое исследование) 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 33 общественное здоровье и здравоохранение
564.06kb.
3 стр.
Новые аспекты патогенеза и лечения диабетической ретинопатии 14. 01. 07 глазные болезни 14. 03. 03 -патологическая физиология
714.35kb.
9 стр.
Лечение больных туберкулезом работа в очаге туберкулезной инфекции режим больных туберкулезом
226.33kb.
1 стр.
Влияние курения на эффективность кислородной терапии у пациентов с тяжёлым течением хобл 14. 01. 25 пульмонология
455.93kb.
4 стр.
Комплексные темы
454.94kb.
3 стр.
Кафедра неонатологии и медицинской генетики
39.13kb.
1 стр.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ттп) впервые была описана в 1924 году, когда Moschcowitz [1] сообщил о 16-летней девушке, умершей при явлениях анемии, петехиальной сыпи и микрогематурии
316.74kb.
3 стр.
Отечественный психиатр владимир иванович яковенко  2007 г. Панисяк И. В
46.16kb.
1 стр.
Рекомендации 2-й школы по детской урологии-андрологии «Мегауретер у детей». 24-25. 10. 2007г в рамках Конгресса «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии»
47.42kb.
1 стр.