Главная
страница 1


На правах рукописи

Солдатенко Михаил Васильевич
Особенности регуляции системы гемостаза у больных аденомой простаты
14.00.40 - урология

14.00.16 – патологическая физиология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Саратовский государственный медицинский университет” Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.


Научные руководители:

член – корреспондент РАМН,

доктор медицинских

наук, профессор


Глыбочко Петр Витальевич;


доктор медицинских

наук, профессор



Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович;

доктор медицинских наук, профессор Онищенко Александр Николаевич.


Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия

им. Н.Н. Бурденко» Росздрава
Защита состоится 24 октября 2007 года в 13.00. на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО “Саратовский ГМУ Росздрава” по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО “Саратовский ГМУ Росздрава”

Автореферат разослан 24 сентября 2007 года


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н.



Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

В настоящее время считается установленным, что функция предстательной железы теснейшим образом связана с эндокринной системой и системой гемостаза. Ещё в 1786 году Е. Hunter заметил атрофию и уменьшение секреторной функции предстательной железы после удаления яичек.

В последние годы установлено, что дисфункция простаты во многом определяется нарушением регуляции в системе гемостаза (Глыбочко П.В. с соавт., 2003, 2005).

Существует мнение, что патологически измененная ткань предстательной железы у пожилых способствует выбросу в кровяное русло активаторов плазминогена, что оказывается предпосылкой для снижения деформируемости эритроцитов (Klocking H.P., 1975). Установлено, что выраженность изменений в эритроцитарном звене системы регуляции агрегатного состояния крови находится в прямой зависимости от давности заболевания, стадии аденоматозного процесса и характера предшествующего лечения (Сивакова С.П., 1994).

В регуляции формы и деформируемости эритроцитов при аденоме предстательной железы существенная роль принадлежит фосфолипидам.

На наш взгляд, важно выяснить, являются ли изменения в эритроцитарном звене микроциркуляции и системе регуляции агрегатного состояния крови специфическими для больных АПЖ либо они носят компенсаторно-приспособительный характер при старении организма, определение их роли в этиопатогенезе изучаемых заболеваний геронтологического возраста с целью возможной коррекции.

По патогенезу нарушений среди приобретенных дисфункций тромбоцитов у больных старше 60 лет выделяются: синдром приобретенной геморрагической тромбастении, дезагрегационные (парциальные и сочетанные) тромбоцитопатии, тромбоцитопатии с нарушениями реакций высвобождения 3-го и 4-го факторов (Cooper C., Campion G., Melton L., 1992). Изменения микроциркуляции, приводя к капиляротрофической недостаточности, как в ткани предстательной железы, усиливают тканевую гипоксию и метаболические сдвиги и способствуют торпидному течению интеркуррентных заболеваний людей пожилого и старческого возраста. При этом включение в комплексную медикаментозную терапию антитромбоцитарных и антикоагуляционных средств является оправданным.

Цель работы

Изучение особенностей гормональной и межклеточной регуляции системы гемостаза у больных АПЖ IPSS 9-18 для улучшения результатов медикаментозной терапии.



Задачи исследования

  1. Исследовать уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) и половых гормонов, регулирующих функцию простаты у больных АПЖ.

  2. Определить функциональную активность тромбоцитов и нейтрофилов у больных АПЖ.

  3. Изучить активность мессенджерных систем и уровень циклических нуклеотидов у больных АПЖ.

  4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности применения антитромбоцитарных лекарственных средств в комплексной терапии больных АПЖ.

Научная новизна исследования

  1. Предложен комплексный подход к оценке особенностей гормональной и межклеточной регуляции системы гемостаза у больных АПЖ.

  2. Впервые обнаружены комплексные нарушения в гемореологических, функциях тромбоцитов, приводящие к ухудшению энергообеспечения поврежденных тканей при АПЖ.

  3. Показано, что тромбодинамические свойства крови, выраженная сопротивляемость образовавшегося сгустка тромболитическим ферментам, обусловлены качеством его структуры у больных АПЖ, которая, в свою очередь, зависит от концентрации фибриногена, количества тромбоцитов, активности фактора XIII, содержания ионов кальция и показателя гематокрита.

  4. Установлено, что в основе формирования синдрома структурной гиперкоагуляции у больных АПЖ уже на начальных клинических стадиях лежит повышение в крови концентрации фибриногена и его дериватов, увеличение активности фибринстабилизирующего фактора.

Положения, выносимые на защиту

  1. Нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и метаболизма половых гормонов является ведущим патогенетическим механизмом развития АПЖ. При этом наблюдаются увеличение продукции тропных гормонов гипофиза и изменение баланса половых гормонов.

  2. У больных АПЖ выявляются нарушения реологических свойств крови, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.

  3. Показатели гормонального статуса, основные уродинамические параметры, функциональные свойства тромбоцитов и нейтрофилов могут являться гормонально-метаболическими предикторами эффективности и безопасности терапии больных АПЖ.

Практическая ценность

Разработан алгоритм комбинированной фармакотерапии больных АПЖ IPSS 9-18, основанный на объективизации оценки эффективности и безопасности лечения при изучении соотношения Е/Т, степени дизурических расстройств, степени обструктивных и ирритативных симптомов и агрегационной активности тромбоцитов, уровня качества жизни.

Показатели симптоматического и урофлоуметрического улучшения, констатируемого под действием пермиксона в течение 3 месяцев сопоставимы с эффективностью и влиянием на качество жизни больных получающих пермиксон в течение 1 месяца в комбинации с тиклидом. Комбинированная медикаментозная терапия АПЖ на ранних стадиях необходима и оправдана как с точки зрения улучшения состояния больного в баллах IPSS, так и по показателю индекса оценки качества жизни на фоне и после лечения.

Обнаружено выраженное положительное воздействие проводимой комбинированной терапии на гормональный профиль половых гормонов. Назначение пермиксона с тиклидом оказывает наиболее выраженное антиагрегантное действие у больных АПЖ, влияя как на кинетические, так и на временные показатели агрегационного процесса, оказывает положительное воздействие на качество жизни больных АПЖ.



Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 105 страниц и состоит из введения, литературного обзора, материалов и методик, результатов собственного исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (40 отечественных и 80 зарубежных источников). Работа содержит 14 таблиц, 3 рисунка.



Материалы и методы

Для решения поставленных задач под нашим наблюдением находились следующие группы больных: I группа - больные аденомой предстательной железы (АПЖ) IPSS 9-18 - 47 человек; II группа - больные аденомой предстательной железы (АПЖ) IPSS >18 - 60 человек.

У группы больных с АПЖ диагностика основывалась на данных анамнеза, пальцевого ректального исследования, функциональных методов определения уродинамики (урофлоуметрия), ультразвуковых, лабораторных исследованиях.

Для УЗИ-диагностики аденомы предстательной железы нами было применено трансректальное триплексное сканирование предстательной железы у 107 пациентов зрелого трудоспособного возраста (средний возраст 574 года) с предварительным диагнозом АПЖ. В качестве группы контроля аналогичное исследование было проведено у 20 относительно здоровых доноров без признаков увеличения предстательной железы (средний возраст 503 года). Исследования проводились на аппарате “Medison SA 9900” (Корея) ректальным датчиком 10-12 МГц с применением методики сканирования. Для оценки уродинамики использовалась урофлоуметрия. Нами были определены максимальная и средняя скорости потока мочи, а также урофлоуметрический индекс. Исследования проводились на аппарате «Urolab/Urovision System V» (США, Life - Tech). У обследованных больных определяли уровень простатспецифического антигена (ПСА). Для определения включения в исследование больных АПЖ всем проводили анкетирование по Международной простатической системе оценок (IPSS).



Критерии включения пациентов в исследование:

  • информированное согласие пациента;

  • удовлетворительное физическое и умственное состояние; симптоматическая АПЖ, подтвержденная трансректальной диагностикой;

  • IPSS более 8;

  • максимальная скорость мочеиспускания: от 6 до 15 мл/сек при объеме мочеиспускания более или равном 150 мл; объем предстательной железы более 25 см3;

  • ПСА  4 нгр/мл при объеме простаты менее или равном 60 см3, а также при объеме простаты более 60 см3.

Критериями исключения из исследования явились:

  • предшествующие хирургические вмешательства на предстательной железе или мочевом пузыре;

  • предшествующие случаи нарушений функционирования мочевого пузыря или простатических осложнений, кроме АПЖ (рак, хирургия шейки мочевого пузыря, нейрогенный мочевой пузырь);

  • подозрение на рак предстательной железы при трансректальном обследовании;

  • нарушение мочеиспускания по другим причинам; максимальная скорость мочеиспускания более 15 мл/сек;

  • объем остаточной мочи более 150 мл;

  • нарушение функций печени повышение уровня аминотрансфераз и/или билирубина более чем в 2 раза от нормы;

  • креатининемия более 160 ммоль/л.

107 больных, соответствующих критериям отбора, которым проводилась медикаментозная терапия, были разбиты нами на 5 групп в зависимости от назначаемого антитромботического препарата в составе комбинированной терапии.

Дизайн исследования соответствовал простому рандомизированному исследованию в параллельных группах с использованием стандартных доз и схем приема. 30 пациентов в виде монотерапии получали пермиксон в дозе 160 мг 2 раза в сутки. В течение 3 месяцев 20 больных АПЖ в виде монотерапии получали ипертрофан по 40 мг 1 раз в сутки. В третьей группе 12 больных проводили монотерапию омником в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев. Четвертая группа больных (25 человек) получала пермиксон с ипертрофаном, и 20 больным (5-ая группа) назначали комбинацию пермиксона и омника.

Половые гормоны, их метаболиты и ароматазу у обследуемых групп больных определяли на иммуноферментном анализаторе “Ридар” методом твердофазного иммуноферментного анализа. Принцип метода основан на конкуренции между немеченными антигенами и ферментно-меченными антителами за фиксированное число мест связывания антигенов.

Исследование агрегации тромбоцитов проводилось на двухканальном анализаторе агрегации тромбоцитов LA-230 фирмы “Биола Лтд” (г.Москва).

В качестве индуктора агрегации применялись тромбин, эпинефрин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов) и аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 1 мкМ (Jefferson J. et al., 1988; Габбасов З.А. с соавт., 1989). Расчет агрегации тромбоцитов проводился в обогащенной тромбоцитами плазме при концентрации тромбоцитов 200 тыс/мкл. Для определения концентрации тромбоцитов использовался автоматический счетчик клеток в лазерном анализаторе агрегации фирмы “Биола ЛТД”. Определение параметров агрегации проводили по кривой среднего размера агрегатов тромбоцитов. После калибровки прибора размер одиночных тромбоцитов принимался за 1,0.

Для измерения концентрации цГМФ и цАМФ суспензию тромбоцитов (2 х 108 - 4 х 108 клеток/мл) инкубировали 1-2 мин в среде, в которой проводили измерение флуоресценции quin - 2, в присутствии нитроглицерина. Затем в пробы добавляли 2-кратный объем кипящего этилового спирта и помещали их в кипящую водяную баню на 5 мин.

Количество цГМФ и цАМФ в супернатанте после центрифугирования определяли с помощью набора реактивов и по методу, предложенному фирмой “AMERSHAM” (Англия).

При обработке полученных данных нами использовался пакет прикладных программ “Statgraphics” для IBM PC- совместимых компьютеров. Из состава пакета использовались программы для вычисления одномерных статистик, а также двухвыборочный t-критерий и достоверные интервалы для разности математических ожиданий и разности дисперсий (Арифи А. с соавт., 1982). Непараметрические показатели оценивались с использованием критерия Вилкоксона-Уитни-Манна.



Результаты собственных исследований и их обсуждение. Особенности гормональной регуляции функциональной активности тромбоцитов у больных АПЖ

В исследование были включены 47 больных АПЖ IPSS 9-18 и IPSS >18 – 60 человек.

Как видно из представленных данных (таблица 1), именно при АПЖ отмечается тенденция к увеличению концентрации ароматазы, что указывает на изменение гидроксилирования тестостерона, что, возможно, может приводить к тестикулярной недостаточности у больных АПЖ.

Таблица 1

Активность ароматазы у больных АПЖ (Мm)

Группы больных

Активность ароматазы

(fmol/mg prot.h)



Р (по сравнению

с контролем)



Больные АПЖ

IPSS 9-18

n=107


1723,820,3


р0,01


Контрольная группа

n=20


782,2537,28




В целях изучения гормонального профиля в обследуемых группах больных мы определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), паратгормона (ПТГ) и кортизола.

Наши результаты свидетельствуют о достоверном увеличении концентрации пролактина у мужчин, страдающих АПЖ (таблица 2)



Таблица 2

Результаты гормонального профиля больных АПЖ (Мm)

Параметры

Возрастной контроль n=20

АПЖ

IPSS 9-18 n=107



ЛГ, МЕ/мл

4,232,63

16,013,2

ФСГ, МЕ/мл

8,020,45

35,91,02

ТЕ, кг/дл

460,920,16

493,58,4

Е2, пг/мл

26,89,4

48,60,9

ПТГ, пг/мл

70,234,35

78,32,1

Кортизол пг/мл

232,411,5

535,417,9*

Примечание:  - р0,05 по сравнению с контролем

Из представленных в таблице 2 данных видно, что уровень ЛГ достоверно значимо увеличивается у больных АПЖ IPSS 9-18 до 16,13,2 МЕ/мл.



Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ (1 мкМ).

В контрольной серии исследований были получены следующие значения основных параметров агрегации кровяных пластинок (табл.3). Амплитуда агрегации была равна 41,06,5%, средний размер агрегатов - 10,91,5 (усл.ед.). Максимальная скорость увеличения радиуса агрегатов равнялась 20,02,8 усл.ед., максимальная скорость агрегации - 40,13,7 (усл.ед.). Латентный период в действии АДФ составлял 1,50,2 с.



Таблица 3

Изменение параметров АДФ-индуцированной (1 мкМ) агрегации тромбоцитов у больных АПЖ (Мm)






Максимальная ско-

рость увеличения аг-

регатов (усл.ед.)


Амплитуда агрегации

(%)


Максимальная скорость

агрегации (усл.ед.)



Латентный период

(секунды)






контр

n=20


АПЖ

n=47


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20





10,9

0,5


16,7

0,3


20,0

2,8


24,9

2,7


24,1

4,2


41,0

6,5


35,5

4,7


30,9

5,1


40,1

3,7


29,3

2,7


30,1

1,9


1,5

0,2


p




0,05




0,2

0,2




0,05

0,02




0,001

0,001




Примечание: АПЖ - больные аденомой предстательной железы

У больных АПЖ IPSS 9-18 обнаруживалось снижение амплитуды агрегации тромбоцитов в среднем до 35,54,7 усл.ед. (р0,005), причем этот эффект наблюдался во всех проведенных экспериментах. Скорость увеличения образования агрегатов возрастала до 24,90,7 усл. ед. (р0,2). Максимальная скорость агрегации достоверно снижалась до 29,31,7 усл.ед. (р0,001) в 90% наблюдений. При АПЖ IPSS 9-18 не изменялась длительность латентного периода при действии АДФ.

Клиническое течение АПЖ у больных пожилого возраста сопровождается заметным угнетением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, причем у больных АПЖ IPSS 9-18 при изолированном течении отмечается незначительное усиление агрегационной активности тромбоцитов, стимулированных АДФ.

Агрегация тромбоцитов, индуцированная ФАТ (10 нМ).

Агрегационная активность тромбоцитов больных АПЖ IPSS 9-18 характеризовалась достоверным снижением только одного параметра тромбоцитарной агрегации - ее амплитуды до 22,52,4% (р0,05), причем этот эффект отмечался лишь в 38% случаев.

Единственным показателем, который отражает изменения в тромбоцитарной активности у больных, оставалась амплитуда агрегации - она снижалась до 24,93,1% (р0,5) в 60%случаев. Среди остальных параметров агрегатограммы только максимальная скорость тромбоцитарной агрегации имела тенденцию к снижению, причем этот эффект имел место в 60% наблюдений.

При исследовании особенностей ФАТ-индуцированной агрегации тромбоцитов больных АПЖ выявили, что средний размер агрегатов достоверно уменьшался до 4,60,6 усл.ед. (р0,05), максимальная скорость увеличения агрегатов до 18,71,1 усл.ед (р0,01). Нами не было обнаружено достоверно значительных изменений в данной группе больных при исследовании максимальной скорости агрегации (таблица 4). На этом этапе значительно увеличивался латентный период ФАТ-индуцированной агрегации тромбоцитов до 11,60,5 сек (р0,05).



Таблица 4

Изменение параметров ФАТ-индуцированной агрегации тромбоцитов больных АПЖ (Мm)




Средний размер агрегатов (усл.ед)

Максимальная ско-

рость увеличения

агрегатов (усл.ед.)


Амплитуда

агрегации (%)



Максимальная ско-

рость агрегации

(усл.ед.)


Летентный период

(секунды)



контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20



АПЖ

n=47


АПЖ

n=60


контр

n=20


АПЖ

n=47


АПЖ

n=60





9,8

1,3


10,6

2,0


10,6

1,0


35,8

15,0


33,5

12,0


19,0

1,5


35,0

6,8


32,5

5,4


34,9

3,1


26,6

6,0


24,0

4,3


13,6

3,0


6,0

1,0


15,09,0

7,4

0,7


p




0,5

0,5




0,5

0,2




0,5

0,5




0,5

0,5




0,2

0,1


Примечание: АПЖ - больные аденомой предстательной железы.

При изучении параметров АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в цельной крови больных с сочетанной патологией АПЖ обнаружили, что средний размер агрегатов достоверно значительно снижался до 2,90,3 усл.ед (р0,05), максимальная скорость увеличения агрегатов и амплитуда агрегации также были значительно снижены у данной группы больных . Максимальная скорость агрегации снизилась до 12,71,2 усл.ед (р0,05).



Особенности процессов простатзависимой

активации тромбоцитов у больных АПЖ

В наших исследованиях количество одиночных кровяных пластинок в контроле составляло в среднем 22329 единиц СИ х 109/л, а у больных АПЖ было равно 22721 х 109/л (р0,5).

Нами обнаружено, что содержание ЦТА у больных АПЖ IPSS 9-18 было увеличено до 17,36,1%, различия оказались статистически достоверными. Обращало на себя внимание значительное увеличение содержания - до 15,36,4% (р0,01) обратимо агрегированных тромбоцитов (ЦТА-О) у больных АПЖ. Различий в уровне необратимо агрегированных тромбоцитов (ЦТА-Н) не отмечалось. Концентрация ТХВ2 была достоверно повышена в группе больных АПЖ (до 127,48,8 m/мл). Различий в содержании стабильного метаболита простациклина 6-кето-Рg F1 между больными АПЖ IPSS 9-18 и контрольной группой не найдено. Это подтверждает активационное влияние изменений кальциевого метаболизма на тромбоцитарное звено у больных АПЖ.

При этом количество обратимо агрегированных тромбоцитарных комплексов не только не уменьшалось, но и имело тенденцию к увеличению.

Выявленные изменения могут свидетельствовать о нарушении у больных АПЖ регуляции не только в сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза, но, и, возможно, в системе коагуляционного гемостаза и фибринолиза.

Участие циклических нуклеотидов и активаторов

аденилатциклазы в регуляции простатопосредованной активности тромбоцитов у больных АПЖ

В результате исследований нами выявлено, что активаторы аденилатциклазы форсколин и PgE1 подавляют вызванное АДФ рецепторозависимое увеличение концентрации цитоплазматического кальция в тромбоцитах больных АПЖ IPSS 9-18, в отличие от тромбоцитов больных АПЖ IPSS>18, где произошло, напротив, снижение Са2+-ответов тромбоцитов. Нами было установлено, что концентрация ионов кальция в тромбоцитах больных АПЖ IPSS>18 статистически достоверно снижается под влиянием активаторов аденилатциклазы - форсколина и Pg E1 . В группе больных АПЖ IPSS>18 воздействие ФАТ не вызывало блокирования Са2+-транспорта при совместном действии с Pg E1. Однако уже на этом этапе исследований в тромбоцитах больных выявлена тенденция к снижению концентрации цитоплазматического кальция. На этом фоне базальный уровень концентрации цитоплазматического кальция незначительно возрастал.

При исследовании влияния ФАТ на уровень цГМФ установлено, что в используемой концентрации он снижает уровень этого циклического нуклеотида в тромбоцитах больных АПЖ IPSS>18 (табл. 5). Дипиридамол не оказывал влияния на его уровень. Однако совместное его воздействие с ФАТ вызывало противоположный эффект: уровень цГМФ достоверно повышался по сравнению с таковым при добавлении только ФАТ или дипиридамола.

Таблица5

Влияние ФАТ и дипиридамола на уровень ц ГМФ (нМ) в тромбоцитах больных АПЖ (Мm)


Модуляторы

Тромбоциты




АПЖ

IPSS 9-18

(n=47)


АПЖ IPSS>18
(n=60)

Контроль

0,030 0,002

0,050

0,004


ФАТ

0,045  0,008

0,049  0,002

ФАТ +

Дипиридамол



0,160  0,003*

0,110 0,004

Дипиридамол

0,080 0,004

0,090 0,002*

Примечание: *- р <0,05 по сравнению с группой контроля

При АПЖ вне зависимости от клинической стадии в тромбоцитах определяется увеличение внутриклеточного содержания цГМФ даже в условиях блокады внутриклеточных фосфодиэстераз, что указывает на повышение активности гуанилатциклазы у больных АПЖ IPSS>18. В то же время представляет также интерес тот факт, что система циклических нуклеотидов является одним из важнейших регуляторов функции ФАТ и концентрации внутриклеточного кальция в тромбоцитах при АПЖ. При этом в исследованиях с тромбоцитами показано модулирующее влияние ФАТ у больных АПЖ IPSS>18 на кальциевый гомеостаз.



Функциональные взаимосвязи между фосфоинозитидным обменом и кальциевым транспортом в тромбоцитах у больных АПЖ

Важно отметить, что усиление Са2+-транспорта в тромбоцитах происходит практически пропорционально увеличению концентрации ИФ3, причем, учитывая фоновые активационные процессы в тромбоцитах больных АПЖ IPSS>18 и то, что концентрация ИФ3, способствующая высвобождению ионов кальция, находилась в пределах 0,1-2 мкМ. Очевидным является отсутствие статистически достоверного нарастания флуоресценции при увеличении концентрации ИФ3 до 500 нМ.

В сравнительной серии исследований тромбоцитов больных АПЖ IPSS>18 нами отмечено наиболее резкое влияние ФАТ и ИФ3 на исследуемые процессы. Так, уже при концентрации ИФ3 в 100 нМ наблюдается отчетливое усиление Са2+-транспорта в тромбоцитах, причем, после ответа на 50 нМ повторное добавление ИФ3 не вызывало уменьшение ответа флуоресценции кальция, как это наблюдалось на тромбоцитах больных АПЖ IPSS 9-18.

При изучении влияния ИФ3 на изменение концентрации ионов кальция у больных АПЖ IPSS>18 было обнаружено, что тромбоциты больных подобно отвечали увеличением концентрации ионов кальция при воздействии ФАТ и ИФ3. При этом Са2+-ответы тромбоцитов больных АПЖ IPSS>18 характеризовались менее резким подъемом на фоне того, что пороговое значение концентрации ИФ3 колебалось также, как и в случае исследований тромбоцитов, в пределах 500 нМ. Эти данные, а также более медленная кинетика высвобождения ионов кальция свидетельствуют о том, что ФАТ и ИФ3, активируя Са2+-ток в тромбоцитах, обладают меньшей аффинностью к рецепторным участкам и Са2+-каналам.

В результате исследований нами выявлено, что в регуляции активности тромбоцитов больных АПЖ принимают участие ФАТ и циклические нуклеотиды. Активаторы аденилатциклазы подавляют увеличение концентрации цитоплазматического кальция в тромбоцитах больных АПЖ IPSS 9-18, в отличие от тромбоцитов больных АПЖ IPSS>18 .

Клинико-фармакологическая оценка эффективности

и безопасности лечения больных аденомой предстательной железы препаратами с антитромбоцитарной активностью

При подборе больных для проведения скринингового фармакотерапевтического поиска мы пользовались результатами Международной системы суммарной оценки заболеваний простаты в баллах (IPSS), одобренной ВОЗ (1993). В исследования отбирали больных с суммарным баллом по IPSS более 8, т.е. проявления АПЖ у которых могут быть отнесены к легкой и средней степеням. У больных отмечали: 1) учащенное прерывистое мочеиспускание, 2) отсутствие императивных позывов на мочеиспускание, 3) ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания.

Индекс оценки качества жизни (QOL) равен 3. Основным критерием оценки фармакотерапии явились эффекты от лечения по отношению к шкале симптомов IPSS (рис.1), индекса качества жизни QOL, урофлоуметрических показателей (максимальной скорости потока мочи - Q max, минимальной скорости потока мочи - Q min), количество остаточной мочи и контроль проводились до лечения, через три и шесть месяцев от начала приема препаратов.

При монотерапии пермиксоном в дозе 160 мг 2 раза в день, через три месяца после лечения суммарный балл по IPSS отмечался в пределах 0-7 баллов у 30% больных, а средняя степень дизурических расстройств сохранялась у 15% больных. Таким образом, если до лечения у большинства больных выявлялась средняя степень дизурических расстройств, то через три месяца после лечения пермиксоном она отмечалось у 15% больных.

Индекс качества жизни (QOL) до лечения составил 3-4 балла. После трехмесячного лечения пермиксоном картина изменилась: у всех больных качество жизни повысилось и характеризовалось 1-2 баллами по шкале QOL.

При проведении урофлоуметрии до лечения максимальная скорость потока мочи была до 10 мл/сек у 18% больных, и у 30% больных АПЖ минимальная скорость потока мочи превышала 10 мл/сек (рис.2).

Через три месяца лечения пермиксоном значительно улучшились уродинамические показатели. У 30% больных максимальная скорость потока мочи составила более 11 мл/сек. Лишь у 5% больных она осталась в пределах 6 мл/сек (рис.2).

100%



Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от степени дизурических расстройств (суммарный балл IPSS).
Q min

Q max




Рисунок 2. Соотношение больных с различной максимальной и минимальной скоростью потока мочи через три месяца лечения пермиксоном.

У 30% больных до лечения остаточной мочи не определялось, у 15% - ее количество не превышало 50 мл, у 20% больных ее количество составило 100 мл (рис. 3). После 3-месячного лечения пермиксоном у 50% больных остаточной мочи не определялось. Лишь у 18% больных количество остаточной мочи оставалось в пределах до 50 мл (рис. 3).

100%



Рисунок 3. Количество остаточной мочи у больных АПЖ до и после лечения пермиксоном.

Уровень половых гормонов и их активных метаболитов, а также соотношение эстрогенов к общему тестостерону (E/T) определяют не только процесс аденомы простаты, но и морфологические особенности роста железы.

При оценке эффективности монотерапии пермиксоном отмечались следующие изменения в уровне половых гормонов в плазме крови больных АПЖ (табл.6).

В результате проведенных исследований выявлено, что прием пермиксона в течение 3 месяцев в дозе 160 мг 2 раза в сутки достоверно снижал уровень тестостерона, дигидротестостерона и 17 бэта-эстрадиола, не оказывая достоверно значимого влияния на уровень андростендиона, эстрона и эстриола (таблица 6).

Таким образом, пермиксон оказывает выраженное антиандрогенное действие (снижает уровень ДГТ), не оказывая достовернозначимого влияния на уровень эстрогенов. Учитывая выявленные изменения в реологических свойствах крови у больных АПЖ, нами изучено влияние терапии пермиксоном на реологические свойства крови и агрегационную активность тромбоцитов.

Таблица6

Гормональный профиль половых гормонов до и после лечения больных АПЖ пермиксоном (Мm)




До лечения,

n=30



3 мес. после лечения n=30


6 мес. после лечения n=3

Тестостерон, нг/мл

4,3  0,03

3,6  0,02

р 0,05


3,8  0,01

р 0,05


Дигидротестостерон,нг/мл

250  15,0

200  10,0

р0,05


190 10,0

р0,05


Андростендион,нг/мл

1,8  0,03

1,6  0,03

р 0,05


1,8  0,02

р 0,05


Эстрон, пг/мл

35  0,2

32,1  0,1

р 0,05


34,5  0,3

р 0,05


17 --эстрадиол, пг/мл

50  0,5

50  0,4

р 0,05


42,0  0,3

р 0,05


Эстриол, пг/мл

35  0,04

36  0,2

р 0,05


34  0,1

р 0,05


Результаты проведенных исследований по выбору эффективного медикаментозного лечения больных АПЖ IPSS 9-18 подтвердили, что монотерапия ингибитором 5 -  - редуктазы в качестве базового лечения в течение 3 месяцев приводит к значительному улучшению как дизурических расстройств, улучшению качества жизни больного, так и гормонального дисбаланса половых гормонов.

Проведенная нами оценка гемостазиологического статуса больных АПЖ показала, что наиболее существенные изменения в системе гемостаза касаются сосудисто-тромбоцитарного звена. Начальный этап превращения свободной арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси простагландинов и тромбоксан А2 катализируется специфическим ферментом – циклоксигеназой, эффективным ингибитором которой является аспирин.

Ингибирования фосфодиэстеразы можно добиться путем назначения дипиридамола.

Следующим этапом наших исследований явилось проведение сравнительного анализа эффективности дезагрегантов различных фармакологических групп и механизмов действия (аспирин, тиклид, дипиридамол) у больных АПЖ на фоне приема пермиксона. Аспирин назначался в дозе до 100 мг дважды в сутки, тиклид – 250 мг дважды в сутки, дипиридамол – 25 мг дважды в сутки.

Больные АПЖ, находившиеся под наблюдением, были разделены на три подгруппы.

Каждая их подгрупп получала препарат в течение трех месяцев, при осуществлении гемостазиологического контроля изменений показателей агрегационной способности тромбоцитов и клинической эффективности через 1 и 3 месяца.

Нами выявлено, что на фоне приема аспирина больными АПЖ, достоверно по сравнению с пациентами не принимавшими ацетилсалициловую кислоту, снижается максимальная скорость агрегации тромбоцитов до 22,1 ± 0,4 у.е (р < 0,05), что сохраняется и через 3 месяца.

При проведении контроля через 1 месяц обнаруживали достоверно значимое снижение максимальной амплитуды агрегации до 32,7± 0,7 % (р<0,05), а также максимальной скорости агрегации тромбоцитов до 32,5±0,2 у.е ( р<0,05).

На фоне приема аспирина через месяц наблюдения выявлено, что временные показатели агрегатограммы на фоне приема аспирина изменяются незначительно.

При изучении динамики основных показателей коагуляционного гемостаза на фоне приема аспирина выяснили, что при приеме в течение 1 месяца статистически достоверно по сравнению с больными, не получавшими ацетилсалициловую кислоту, изменяются толерантность плазмы к гепарину до 756,07 ± 15 сек. (р<0,05), тромбопластическая активность крови до 65,0 ±0,7 % ( р<0,05), а также уровень фибриногена до 5,1 ±0,2 г/л( р<0,05).

Уже через месяц достоверно снижается тромбопластическая активность до 62,2±1,1% ( р<0,05), а также сохраняется тенденция к стабилизации уровня фибриногена и комплексов фибрин-мономера.

Вторая подгруппа больных получала тиклид в дозе 250 мг два раза в сутки. При динамическом исследовании сосудисто-тромбоцитарного коагуляционного и звеньев системы гемостаза было выявлено, что при приеме тиклида в течение 1 месяца отмечается достоверно значимое снижение максимальной скорости увеличения агрегатов до 21,3± 1,5 у.е. (р<0,05), максимальной скорости агрегации до 22,2 ± 0,7 у.е. (р<0,05) и среднего размера агрегатов до 10,8 ± 1,1 у.е.( р<0,05).

В первый месяц на фоне приема тиклида нами обнаружены следующие изменения показателей агрегатограммы: незначительно увеличилась максимальная скорость увеличения агрегатов до 22,7± 0,3 у.е. ( р<0,05), более выраженно увеличились максимальная скорость агрегации до 32,2± 0,4 у.е. (р<0,05) и латентный период до 2,1 ± 0,2 сек ( р<0,05), а также максимальная амплитуда агрегации до 47,7± 1,2 ( р<0,05).

Установлено, что на фоне приема тиклида к 1-му месяцу наблюдается стабильность изменения в таких показателях агрегатограммы, как средний размер агрегатов (10,5 ± 0,2 у.е. при р<0,05), максимальная скорость увеличения агрегатов (21,6±0,5у.е. при р<0,05); максимальная амплитуда агрегации (40,1±1,3% при р<0,05), максимальная скорость агрегации (32,1±0,3 у.е. при р<0,05), продолжали оставаться увеличенными . Подобные сдвиги сохранялись к третьему месяцу.

Пациенты из третьей подгруппы принимали дипиридамол по 25 мг два раза в сутки также в течение 3 месяцев. Нами установлено, что на фоне лечения дипиридамолом отмечалось умеренно выраженное уменьшение временных и кинетических параметров агрегатограммы, которое, однако, не было достоверно значимым .

На фоне лечения дипиридамолом отмечалось достоверное уменьшение максимальной амплитуды агрегации и максимальной скорости агрегации.

При исследовании агрегации тромбоцитов в первый и третий месяц на фоне приема дипиридамола выявлено постепенное уменьшение временных показателей агрегатограммы к концу 1-го месяца, причем отмечено дальнейшее снижение агрегационной активности тромбоцитов к третьему месяцу. Исследуя динамику показателей коагуляционного звена системы гемостаза мы выявили, что на фоне приема дипиридамола происходит достоверное снижение таких показателей, как толерантность плазмы к гепарину - до 736,0 ± 10,6 сек..( р< 0,05 ), уровень фибриногена - до 5,2 ± 0,3 г/л ( р< 0,05 ), комплексы мономерного фибрина и ПДФ - до 0,529 ± 0,09 ед. экст.(р< 0,05 ).

Обнаружено, что наиболее эффективным средством для профилактики тромботических осложнений у больных АПЖ IPSS 9-18 является тиклид в дозе 250 мг дважды в сутки. После короткого курса тиклида отмечалось достоверное снижение показателей АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов. При назначении тиклида в течение 1 месяца в большинстве случаев отсутствует необходимость проведения антитромботической терапии. На фоне приема аспирина и дипиридамола процент снижения показателей агрегации тромбоцитов, а также изменений параметров коагуляционного гемостаза был меньшим.



З А К Л Ю Ч Е Н И Е

У мужчин с АПЖ IPSS 9-18 отмечается повышенный и нормальный уровень прогестерона.

В то же время у мужчин с АПЖ IPSS 9-18 отмечено снижение уровня в крови прогестерона.

При изучении органного кровотока предстательной железы были выявлены следующие факты. В случае формирования узлов в переходных зонах изменения отмечались в капсулярной артерии. Так, у больных АПЖ выявлено незначительное увеличение скоростных показателей кровотока на фоне незначимого увеличения индекса резистентности. В этой же группе больных достоверно снижались минимальная скорость кровотока и индекс резистентности в капсулярной артерии. Морфологически аденоматозные узлы отклоняли уретральные артерии и вены, которые обрамляли их, и приводили тем самым к снижению кинетических показателей.

Выявленные нарушения в гемореологических функциях тромбоцитов, изменения в скоростных показателях органной гемодинамики, приводящие к ухудшению энергообеспечения поврежденных тканей при АПЖ, определяют значительный гипоксический фон течения этих заболеваний, причем ускорение свертывания крови происходит, главным образом, на этапах тромбино- и фибринообразования.

Тромбодинамические свойства крови, более или менее выраженная сопротивляемость образовавшегося сгустка тромболитическим ферментам, обусловлены качеством его структуры у больных АПЖ, которая, в свою очередь, зависит от концентрации фибриногена, количества тромбоцитов, активности фактора XIII, содержания ионов кальция и показателя гематокрита.

В основе формирования синдрома структурной гиперкоагуляции у больных АПЖ на начальных клинических стадиях лежит повышение в крови концентрации фибриногена и его дериватов, увеличение активности фибринстабилизирующего фактора, что требует обязательной фармакологической коррекции для профилактики тромбогеморрагических осложнений и обеспечения более высокого качества жизни этой категории больных.

Эта ситуация нарушается у больных АПЖ на поздних клинических стадиях. Содержание плазминогена в крови имеет тенденцию к повышению.

Нами были проведены исследования агрегационных свойств тромбоцитов больных АПЖ. На основании полученных данных можно заключить, что при АПЖ наблюдается некоторое снижение параметров агрегатограммы при использовании в качестве индуктора агрегации ФАТ. Однако этот эффект значительно менее выражен, чем при действии других агрегантов (АДФ).

При исследовании крови больных АПЖ IPSS >18 нами обнаружено, что статистически достоверно уменьшался средний размер агрегантов при АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, а также амплитуда агрегации и максимальная скорость агрегации кровяных пластинок. При изучении функциональных свойств тромбоцитов нами себя показано, что содержание ЦТА у больных АПЖ IPSS 9-18 было увеличено.

Нами выявлено, что комбинированная терапия пермиксоном и антитромботическим препаратом тиклид оказывала положительное воздействие на гормональный профиль половых гормонов, агрегационную активность тромбоцитов и кислородтранспортные свойства крови. Положительные сдвиги в изучаемых показателях сохранялись и обнаруживались нами в динамическом наблюдении (после 1 и 3 месяцев терапии).

В результате проведенных исследований по выбору эффективного медикаментозного лечения больных АПЖ IPSS 9-18 нами выявлено, что монотерапия ингибитором 5 -  - редуктазы в течение 3 месяцев приводит к значительному улучшению как дизурических расстройств, так и гормонального дисбаланса половых гормонов и улучшению качества жизни больного.

Полученные результаты nо контролю комбинированной фармакотерапии больных АПЖ IPSS 9-18 свидетельствуют о том, что при балансе Е/Т5 комбинация пермиксона наиболее целесообразна с тиклидом при сравнении с аспирином и дипиридамолом, о чем свидетельствует снижение степени дизурических расстройств у больных более чем на 30%. Данная комбинация сопровождается снижением обструктивных симптомов АПЖ, агрегационной активности тромбоцитов и улучшением урофлоуметрических показателей.

При оценке эффективности курсовой терапии через 3 месяца отмечены уменьшение не только обструктивных, но и ирритативных симптомов АПЖ, улучшение качества жизни, урофлоуметрических показателей и уменьшение количества остаточной мочи.

Таким образом, нами разработан алгоритм комбинированной фармакотерапии больных АПЖ IPSS 9-18, основанный на объективизации оценки эффективности и безопасности лечения при изучении соотношения Е/Т, степени дизурических расстройств, уровня качества жизни, степени обструктивных и ирритативных симптомов и агрегационной активности тромбоцитов.

Показатели симптоматического и урофлоуметрического улучшения, констатируемого под действием пермиксона в течение 3 месяцев, сопоставимы с эффективностью и влиянием на качество жизни больных, получающих пермиксон в течение 1 месяца в комбинации с тиклидом. Комбинированная медикаментозная терапия АПЖ на ранних стадиях необходима и оправдана как с точки зрения улучшения состояния больного в баллах IPSS, так и по показателю индекса оценки качества жизни на фоне и после лечения.



Таким образом, обнаружено выраженное положительное воздействие проводимой комбинированной терапии на гормональный профиль половых гормонов. Назначение пермиксона с тиклидом оказывает наиболее выраженное антиагрегантное действие у больных АПЖ, влияя как на кинетические, так и на временные показатели агрегационного процесса, оказывает положительное воздействие на качество жизни больных АПЖ.

ВЫВОДЫ

  1. У больных АПЖ IPSS 9-18 обнаруживаются нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (увеличение продукции тропных гормонов гипофиза), метаболизма половых гормонов (изменение баланса половых гормонов), функциональной активности тромбоцитов, являющиеся одними из ведущих патогенетических механизмов развития заболевания.

  2. Нарушения межклеточной регуляции сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза (функциональной активности тромбоцитов и нейтрофилов, дисбаланс активности мессенджерных систем) взаимосвязаны с клинической выраженностью АПЖ IPSS 9-18.

  3. Показатели гормонального статуса (соотношение Е/Т), основные уродинамические параметры, функциональные свойства тромбоцитов и нейтрофилов могут являться гормонально-метаболическими предикторами эффективности и безопасности терапии больных АПЖ.

  4. Разработан алгоритм комбинированной фармакотерапии больных АПЖ IPSS 9-18, основанный на объективизации оценки эффективности и безопасности лечения при изучении соотношения Е/Т, степени дизурических расстройств, уровня качества жизни, степени обструктивных и ирритативных симптомов и агрегационной активности тромбоцитов.

  5. Комбинированная медикаментозная терапия АПЖ IPSS 9-18 пермиксоном (в течение 3 месяцев) и тиклидом (в течение 1 месяца) на ранних стадиях необходима и оправдана как с точки зрения улучшения состояния больного в баллах IPSS, так и по показателю индекса оценки качества жизни на фоне и после лечения.

Практические рекомендации

  1. При формировании комплекса лечебных мероприятий у больных аденомой предстательной железы необходимо учитывать реологические свойства крови (концентрации фибриногена, количества тромбоцитов, активности фактора XIII, содержания ионов кальция и показателя гематокрита), показатели гормонального статуса.

  2. Комбинированная медикаментозная терапия АПЖ должна включать препараты с антитромбоцитарной активностью.

  3. Назначение пермиксона (160 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев) с тиклидом (250 мг 2 раза в сутки в течение 1-го месяца) больным АПЖ IPSS 9-18 оказывает наиболее выраженное антиагрегантное действие, влияя как на кинетические, так и на временные показатели агрегационного процесса; оказывает положительное воздействие на качество жизни больных.


Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. М.В. Солдатенко, Выбор эффективной медикаментозной монотерапии у больных ДГП. / П.В. Глыбочко, М.В. Солдатенко // Экология и медицина: Материалы осенней научно-практической конференции студентов, молодых ученых и специалистов СГМУ. Саратов, 2004. - С. 97-98.

  2. Опыт клинического применения пермиксона и ипертрофана в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты /П.В. Глыбочко, М.В. Солдатенко, А.Н. Понукалин, В.М. Попков // Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии.// Здравоохранение Башкортостана. Научно-практический журнал. Специальный выпуск. - 2005. - С. 31-32.

  3. М.В. Солдатенко, Дифференциальный подход к фармакотерапии больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Солдатенко // Актуальные вопросы урологии и нефрологии: материалы областной научно-практической конференции - Балаково, 2006. - С. 29-31.

  4. Реабилитация больных с инфравезикальной обструкцией/ П.В. Глыбочко, А.А.Свистунов, В.М. Попков, М.В. Солдатенко и др.// Реабилитационные технологии XXI века: Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции. Саратов.

Изд -во СГМУ, 2006. - С 38-39

  1. М.В. Солдатенко, Клинико- фармакологическая оценка эффективности лечения больных аденомой предстательной железы препаратами с антитромбоцитарной активностью/ П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Солдатенко //Саратовский научно-медицинский журнал. – 2007. №3. - С. 91-94.

Подписано в печать 14.09.07. Объем - 1 печ. л.

Тираж 100. Заказ №68

Отпечатано в типографии «Новый ветер», г. Саратов, ул. Московская, 36.






Смотрите также:
Особенности регуляции системы гемостаза у больных аденомой простаты 14. 00. 40 урология 14. 00. 16 патологическая физиология
375.86kb.
1 стр.
Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза 14. 03. 03 патологическая физиология 03. 01. 04 биохимия
622.95kb.
6 стр.
Патогенетические механизмы нарушений врожденного и адаптивного иммунитета, системы гемостаза и межклеточных взаимоотношений при респираторно-вирусных инфекциях у часто болеющих детей 14. 03. 03. Патологическая физиология
250.66kb.
1 стр.
Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и нейровегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой во время беременности и их влияние на потомство пульмонология 14. 01. 25 Внутренние болезни 14. 01. 04
659.13kb.
3 стр.
Коррекция перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности при различном солевом составе конкрементов у больных уролитиазом после дистанционной ударно-волновой литотрипсии 14. 01. 23 урология 14. 03. 03 патологическая физиология
307.01kb.
1 стр.
Особенности патогенеза идиопатической патозооспермии при мужской инфертильности 14. 00. 16 Патологическая физиология
603.8kb.
4 стр.
Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями
75.93kb.
1 стр.
Система гемостаза
616.01kb.
4 стр.
Анализ полиморфизма генов системы гемостаза у больных наружным генитальным эндометриозом
32.2kb.
1 стр.
Патологическая физиология внутриутробного периода Основные особенности этиологии и патогенеза внутриутробных повреждений Общие положения
267.84kb.
1 стр.
Особенности генотипа пациенток с гиперплазией эндометрия, приводящие к патологии системы гемостаза
29.35kb.
1 стр.
Г. К. Даржуман физиология человека и животных Конспект
1067.48kb.
5 стр.