На правах рукописи

 

 

 

 

ТРЕГУБОВА МАРИЯ ВЛАДИМИРОВНА

 

 

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

 

 

 

14.00.01 - Акушерство и гинекология

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

 

 

 

 

 

Волгоград - 2009

 

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

 

Научный руководитель	доктор медицинских наук, профессор Зильбер Марина Юрьевна
Официальные оппоненты	доктор медицинских наук, профессор, Михельсон Александр Феликсович  доктор медицинских наук, профессор Кулавский Василий Агеевич
Ведущее учреждение	ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

 

 

Защита диссертации состоится __________ 2009 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (400131,г. Вологоград, пл.Павших борцов,1)

 

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

 

Автореферат разослан __________ 2009 года.

 

 

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Селихова

Марина Сергеевна

Общая характеристика работы
Актуальностьпроблемы.  

Интерес к проблеме гиперпролактинемии обусловлен ее распространенностью. Количество больных с синдромом гиперпролактинемии достигает 2 миллионов человек, у женщин в 7 раз чаще, чем у мужчин. Гиперпролактинемия наблюдается при опухолях гипофиза до 45% от их общего количества, до 40% - в идиопатическом варианте. Не исключается определенное влияние на частоту этой патологии неблагоприятной экологической обстановки (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 2004). К тому же, отмечается увеличение частоты гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста до 4-5%, как одного из основных факторов развития симптоматической гиперпролактинемии (Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., 2003).

Вместе с тем, стойкое повышение уровня пролактина обусловлено секретирующими аденомами гипофиза и приводит к формированию гипогонадизма, сексуальной дисфункции, нарушений психо-эмоциональной сферы и при значительных размерах - симптомов объемного процесса хиазмально-селлярной области. Также, гиперпролактинемия сохраняет лидирующие позиции в структуре женского бесплодия: до 40% случаев (Сидельникова В.М., 2007). Несмотря на достигнутые успехи в терапии гиперпролактинемии, вопрос о необходимости консервативного и оперативного лечения, лучевой поддержки в ряде случаев остается открытым, являясь направлением клинических исследований, особенно у беременных.

Проблема гиперпролактинемии при беременности: в 80% случаев рассматриваемый синдром приходится на долю молодых женщин в возрасте 25-40 лет (Naoki Hattori, 2003). Особенно значимы современные работы, посвященные изучению влияния избытка пролактина на нарушения иммунного статуса (Reber P.M.,1993; Серебрянский О.Ю., Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004). И, наконец, сочетание гиперпролактинемии с сахарным диабетом, гипотиреозом, гиперандрогенией усугубляют фето–плацентарные взаимоотношения. В настоящее время отсутствуют исследования, посвященные изучению данного вопроса.

Повышение частоты, комбинированность гиперпролактинемии, многообразие эффектов ее воздействия на органы репродуктивной системы требуют разработки научно-обоснованных, дифференцированных подходов к ведению беременности, родов и послеродового периода у пациенток с данной патологией и определяют цель нашей работы.
Цель исследования

Разработать дифференцированный подход к лечению плацентарной недостаточности при гиперпролактинемии у беременных.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией.

2. Проанализировать состояние плода и новорожденного от беременных с гиперпролактинемией.

3. Сопоставить функциональные и гормональные показатели фетоплацентарного комплекса с морфологическими изменениями плаценты у беременных.

4. Разработать метод дифференцированной терапии плацентарной недостаточности в зависимости от варианта гиперпролактинемии.

5. Оценить эффективность оптимизированного алгоритма ведения беременных с гиперпролактинемией с позиции характеристики и тяжести перинатальных исходов.

Научная новизна

В работе выявлены особенности течения беременности, родов и послеродового периода с различными вариантами гиперпролактинемии. Показана роль сочетанной эндокринной патологии в развитии осложнений беременности, перинатальных исходов. Изучены особенности формирования плацентарной недостаточности у беременных с гиперпролактинемией и влияние на состояние плода и новорожденного. Обоснованы современные подходы к организации медицинской помощи беременным с гиперпролактинемией.

Разработана дифференцированная схема терапии, направленная на уменьшение расстройств в фетоплацентарном комплексе и улучшении перинатальных исходов.
Практическая значимость

Полученные результаты дополняют представления о возможностях вынашивания беременности у женщин с различными вариантами гиперпролактинемии. Разработана тактика диспансеризации беременных женщин с гиперпролактинемией. Предложены патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия для улучшения плацентарной функции и перинатальных исходов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Наличие гиперпролактинемии у беременных приводит к увеличению частоты осложнений гестации, родов, послеродового периода. Ведущим осложнением беременности при гиперпролактинемии является плацентарная недостаточность, связанная с клинической и этиопатогенетической гетерогенностью заболевания, формирующая группу риска беременных по ее развитию.

2. Выделение беременных с синдромом гиперпролактинемии в группу риска по развитию хронической плацентарной недостаточности, диктует необходимость динамического исследования гормональных параметров фето- плацентарного комплекса в сопоставлении с инструментальными методами диагностики для своевременной коррекции выявленных нарушений.

3. Дифференцированный подход к лечению плацентарной недостаточности, основанный на индивидуальном назначении гестагенной коррекции, курсов метаболической терапии, гормонотерапии улучшает перинатальные исходы.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации диспансерного наблюдения за беременными, с различными вариантами гиперпролактинемии внедрены в лабораторную диагностику и клиническую практику специализированных акушерских отделений ГКБ №40, Городского клинико-диагностического центра, Екатеринбургского консультативно – диагностического центра, акушерско - гинекологической службы МУ ЦГКБ №24 г. Екатеринбурга.

Основные положения исследований используются в практической работе клиники и в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Екатеринбурга, в лекционном курсе и на семинарских занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами.
Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 06.10.2009 г. на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебно - профилактического и педиатрического факультетов ГОУ ВПО УГМА. В обсуждении проблемы принимали участие практические врачи женских консультаций и клиник г. Екатеринбурга. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции, итоговой конференции молодых ученых с международным участием в 2007,2008, 2009гг.; на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебно – профилактического и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» и проблемной комиссии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» (г. Екатеринбург 2006, 2009гг.), Городской научно-практической конференции, посвященной юбилею МУ ЦГКБ №24 г. Екатеринбурга (г. Екатеринбург, 2007).

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ: в областных, региональных и республиканских журналах, из них 3 в журналах, реферируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 141 источник, в том числе 80 – отечественных и 61 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 21 таблицами и 20 рисунками.

Содержание работы
Материал и методы и исследования

В основу работы положено проведенное нами за период 2002-2009 гг. комплексное обследование 125 беременных и их новорожденных. Исследовано 45 плацент родильниц с эндокринной патологией. Обследованные контингенты и объем выборки представлен на рис. 1.

Рис. 1 . Дизайн исследования.

Для решения поставленных задач исследование проводилось по двум направлениям. В рамках первого направления для обоснования разработки дифференцированного алгоритма ведения проводилось проспективное исследование, в ходе которого проведена оценка исходной клинической характеристики, особенностей течения гестационного периода, родов, послеродового периода, перинатальных исходов у 125 женщин, разделенных на три группы.

На 2 этапе исследования проводился проспективный рандомизированный анализ эффективности разработанного дифференцированного подхода к терапии плацентарной недостаточности. Для обеспечения рандомизации исследуемые группы подбирались «слепым» методом. Осуществлен анализ прегравидарного фона, особенностей течения беременности, родов, послеродового периода, состояния новорожденных. Общая численность обследуемых составила 50 беременных и 50 новорожденных, выделенных из групп с гиперпролактинемией равной численностью в группы с проведенным дифференцированным лечением.

Основная группа представлена 50 беременными с микроаденомой гипофиза. Из них в 1а подгруппу вошли 30 беременных без сочетанной эндокринной патологии, в 1б подгруппу – 20 беременных с сочетанной эндокринной патологией (гипотиреоз, гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита – АИТ, гестационный сахарный диабет – ГСД, гиперандрогения). Вторая группа сравнения представлена 45 беременными с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Из них во 2а подгруппу были включены 25 беременных без сочетанной эндокринной патологии, во 2б подгруппу – 20 беременных с сочетанной эндокринной патологией. Группа контроля включила 30 беременных без эндокринных заболеваний

Тщательный подбор пациенток в основную, группу сравнения и контрольную группы, в частности, по таким параметрам, как возраст, уровень образования, семейное и социальное положение, паритет, количество беременностей позволил нам считать группы сопоставимыми, а полученные результаты обследования достоверными.

Клиническая оценка акушерской ситуации, течения и исхода беременности проведена с учетом специальных методов обследования включающих: ультразвуковое исследование плода и плаценты при помощи аппарата "Aloka SSD - 630", "Aloka SSD - 680" с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. Для определения структуры плаценты учитывали степень ее зрелости на основании общепринятой классификации (Grannum P.A. et al., 1979). Толщину плаценты измеряли в средней ее части, при оценке околоплодных вод по объему выделяли наблюдения с нормальным их количеством, многоводием, маловодием. Определение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока проводилось в маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии плода при помощи ультразвуковых сканеров "Aloka SSD - 1200", с использование трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 МГц. Для оценки кривых скоростей кровотока рассчитывались такие показатели как: индекс резистентности , систолодиастолическое отношение и пульсационный индекс. Кардиотокографию у беременных проводили при помощи приборов Colometrics – 145 (США), Analogic Fetalgard – 2000 (США), Air Shields 1200 в течение 20 - 30 минут в положении на спине и на боку.

Гормональная функция фетоплацентарного комплекса оценивалась по уровню содержания эстриола, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), трофобластического бета-глобулина (ТБГ), прогестерона, плацентарного лактогена (ПЛ) в плазме периферической крови. Для интерпретации гормональных показателей применялась иммунохемолюминисцентная технология "Амерлайн" (Великобритания), с использованием реактивов фирмы "Джонсон и Джонсон", серии В-107, определение уровня эстриола с использованием иммуноферментных наборов «VEDA.LAB”, полученные результаты сравнивались с прилагаемыми нормами).

Состояние новорожденных оценивалось по параметрам антропометрических показателей ребенка при рождении, по шкале Апгар, динамике массы тела ребенка, аномалии развития, показателям адаптации, заболеваемости, мертворождениям, смертности в раннем неонатальном периоде.

Математико-статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ MS Excel для Windows Vista, «Statistica 8.0». Некоторые данные представлены в виде средней величины и стандартного отклонения (М±m). Достоверность различий между группами оценивалась критерием Манна-Уитни. Взаимосвязь между параметрами оценивалась с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (r). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

 
Результаты исследования и их обсуждение

Гиперпролактинемия наряду с другими эндокринными синдромами приводит к метаболическим, гормональным расстройствам и изменению иммунного статуса. К тому же гиперпролактинемия отягощает акушерско-гинекологический анамнез, вызывая осложнения беременности, рассматривающиеся в рамках ведущих причин плацентарной недостаточности (ПН). Именно сложность указанных взаимосвязей определила наш интерес к детальному анализу развития ПН у беременных с гиперпролактинемией различного генеза.

Средний возраст беременных существенно не различался по группам и составил в основной группе - 28,5±2,56 года, в группе сравнения 27,6 ±2,69, в группе контроля - 27,1±2,42 года (p>0,05). При этом прослеживается тенденция большего количества женщин старше 30 лет в основной группе - 16 (32%) человек по сравнению с - 10 (22,2%) во второй группе (p>0,05).

Особенностью анамнестического обследования беременных с гиперпролактинемией явилось наличие в клинической картине синдрома галактореи – в первой группе в 36 (72%) случаях, во второй группе – в 28 (62,2%) случаях (p>0,05). Жалобы на головную боль, повышенную тревожность, слабость были отмечены у пациенток всех групп и не носили специфического характера.

Средняя длительность заболевания до беременности у женщин основной группы составила 4,23±0,53 года, у женщин группы сравнения – 2,77±0,38 года (р<0,05), что определило большую длительность существования дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и менее благоприятный фон для вынашивания беременности в основной группе.

На прегестационном этапе анализ уровня пролактина (ПРЛ) по группам выявил достоверные различия в исходном уровне (р<0,05). В основной группе до лечения – 2510 ±256,1 мМЕ/л, на фоне лечения - 559±51,2 мМЕ/л; в группе сравнения - 1779±183,2 мМЕ/л и 444±39,8 мМЕ/л соответственно.

Динамика изменений уровня пролактина по триместрам представлена на рисунке 2, из которого видно, что концентрация ПРЛ в сыворотке крови возрастала у пациенток всех групп.

Рисунок 2. Динамика изменений пролактина (мМЕ/л) по триместрам (р<0,05 при сравнении с группой контроля)

Средние показатели ПРЛ составили в основной группе в I триместре 2146±241,3 мМЕ/л, во II триместре 3915±367,8 мМЕ/л, в III триместре 4222±391,3 мМЕ/л, в группе сравнения в I триместре - 2168±237,2 мМЕ/л, во II триместре - 4443±470,4 мМЕ/л, в начале III триместра - 4841±369,5 мМЕ/л, что статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05).

Распространенность сочетанной эндокринной патологии в подгруппах основной группы и группы сравнения представлена в таблице 1 и согласуется с данными литературы о выявлении и роли гиперпролактинемии при большом числе аутоиммунных заболеваний (Зильбер Н.А., 2008; R.W.McMurray,1994; M.Blank et al.,1990; Reber P.M.,1993).

Таблица 1.

Распространенность сочетанной эндокринной патологии (p>0,05).

Эндокринный синдром	1б подгруппа		2б подгруппа
	N =20	%	N =20	%
Гипотиреоз	6	30	3	15
АИТ	8	40	5	25
ГСД	2	10	1	5
гиперандрогения	10	50	11	55

В основной группе отмечена большая распространенность сопутствующих эндокринных синдромов – гипотиреоза (30%, vs 15% во второй группе), АИТ ( 40%, vs 25% во второй группе), ГСД (10%,vs 5% во второй группе). При этом в основной группе отмечено 6 (30%) случаев одновременного сочетания гиперпролактинемии, гипотиреоза и гиперандрогении, тогда как во второй группе таких комбинаций нет.

В процессе проведения исследования у женщин исследуемых групп еще до наступления настоящей беременности была установлена высокая отягощенность соматическими и гинекологическими заболеваниями. Частота детских инфекционных заболеваний (скарлатина, паротит, грипп, корь, краснуха и др.) у 27(54%) пациенток основной группы, у 19 (42,2% ) группы сравнения и у 6 (20%) контрольной (р_1:к<0,01, р_2:к<0,05). Эти данные согласуются с представлениями о роли респираторных инфекций в повреждении диэнцефальной области с последующей дезинтеграцией деятельности гипоталамо-гипофизарного-гонадного комплекса (Коколина В.Ф., 2001; Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2001). Патология органов кровообращения (вегето-сосудистая дистония, гипертоническая болезнь) преобладала в группах беременных с гиперпролактинемией и составила в основной группе – 18 (36%) случаев, в группе сравнения – 14 (31,1%) и в группе контроля - 5 (16,6%) (p>0,05). Отмечена высокая частота заболеваний печени и системы пищеварения, которая была выявлена у 28 (56%) женщин основной группы, у 15 (33,3%) женщин группы сравнения и у 6 (20%) контрольной группы (р_1:к<0,01). Заболевания почек и мочевыделительной системы выявлены – у 17(34%) женщин основной группы, у 9 (20%) основной группы и у 3 (9,9%) группы контроля (p_1::к<0,05). При этом достоверны различия (p_1а::1б<0,05) в распространенности заболеваний печени в подгруппе с сочетанной эндокринной патологией (75%, vs 43,3% в подгруппе без сочетанной эндокринной патологии), что определяет более выраженные метаболические сдвиги в условиях сочетанной патологии.

Особенностью беременных основной группы явился множественный характер сопутствующей экстрагенитальной патологии, так 3 заболевания и более были отмечены в 26 (52%) случаях в основной и в 15 (33,3%) случаях во второй группе (p>0,05), что, возможно, указывает на срабатывание органо-органных механизмов при наличии опухолевого субстрата развития гиперпролактинемии.

Анализ нарушений менструального цикла на протяжении года перед зачатием представлен в таблице 2.

Таблица 2.

Характеристика менструальной функции у пациенток с гипотиреозом различного генеза.

	1а подгруппа		1б подгруппа		2а подгруппа		2б подгруппа		контроль
	n=30	%	n=20	%	n=25	%	n=20	%	n=30	%
Нарушения менструального цикла (аменорея, опсоменорея)	9	30^	8	40*	7	28^	9	45*	1	3,3
Регулярный цикл	21	70^	12	60*	18	72^	10	50*	29	96,7

^ - различия статистически значимы при сравнении с группой контроля (р<0,01)

* - различия статистически значимы при сравнении с группой контроля (р<0,001)

В соответствии с представленными данными, у беременных с сочетанной эндокринной патологией прослеживается тенденция к большей распространенности нарушений менструального цикла. Распространенность дисменореи составила в основной группе 22 (44%) случая, в группе сравнения – 17 (37,8%), в группе контроля – 4 (13,3%) (р1:к<0,01, р2:к<0,05). Сходную распространенность опсоменореи и дисменореи в группах с гиперпролактинемией можно объяснить меньшим стажем заболевания и высокой выявляемостью патологии (20 (44%) случаев) в предшествующий беременности год во второй группе. Гинекологический анамнез во всех группах с гиперпролактинемией был отягощен по бесплодию. Распространенность бесплодия в основной группе составила 12 (24%) случаев, в группе сравнения – 18 (40%) случаев, в группе контроля – 2 (6,6%) случая (р1:к<0,05; р2:к<0,01). Средний стаж бесплодия в исследуемых подгруппах составил: в основной группе – 4,63±0,74 года, в группе сравнения – 3,43±0,61 года, в группе контроля – 2,45±0,54 года (р<0,05). Превышение частоты бесплодия во второй группе (p>0,05) связано с тем, что у пациенток данной группы бесплодие выступает в дебюте заболевания чаще, в то время как у пациенток с микроаденомой гипофиза первой причиной обращения к врачу являются нарушения менструального цикла. Частота гинекологических заболеваний (миома матки, эндометриоз, хронический аднексит, эктопия шейки матки) в подгруппах с гиперпролактинемией достоверно выше, чем в группе контроля – 34 (68%), 28 (62,2%) и 11 (36,6%) случаев соответственно (р1:к<0,01, р2:к<0,05). Удельный вес отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза в подгруппах беременных с гиперпролактинемией статистически значимо выше, чем в группе контроля, что согласуется с данными других авторов (Фадеева Н.И. и соавт., 1999; Kuppersmith M. Et al., 1994; A.M.Rossi et al., 1995). Число медицинских абортов в анамнезе пациенток всех групп находилось примерно на одном уровне (р>0,05). Однако, частота синдрома потери беременности в анамнезе у женщин с гиперпролактинемией статистически значимо выше в основной группе 16 (32%) случаев по сравнению с 3 (10%) случаями в группе контроля (р<0,05). В структуре синдрома потери плода регрессирующая беременность была отмечена в основной группе – в 8 (16%) случаях, во второй группе – в 5 (11,1%), в группе контроля – в 1 (3,3%) (р<0,05)

Как видно, уже на предварительном этапе анализа анамнестических данных беременные с гиперпролактинемией вошли в группу высокого риска по развитию осложнений гестационного периода.

Анализ настоящей беременности свидетельствовал о том, что ее течение у большинства женщин имело ряд особенностей, что не противоречит данным литературы (рис.3) (Прилепская В.Н.,1986; Бархатова Т.П. и соавт., 1994). В нашем исследовании развитие токсикоза I половины беременности (в клинической форме рвота беременных) наблюдалось в основной группе в 21 (42%) случае, в 17 (37,7%) – во второй группе; в 6 (20%) – в группе контроля (р1:к<0,05), во всех группах преобладала легкая форма. Высокая распространенность токсикоза I половины беременности у беременных с гиперпролактинемией отражает общность патогенетических механизмов у этого осложнения гестации и гиперпролактинемии - дисфункцию в диэнцефальной области. При этом в подгруппах с сочетанной эндокринной патологией была отмечена тенденция к большей распространенности токсикоза I половины беременности, но без достоверных различий.

Часто встречающимся осложнением являлась анемия беременных: в основной группе – 24 (48%) случаев, в группе сравнения - 21(46,6%), в группе контроля – в 10 (33,3%) случаях (р>0,05). Случаев анемии тяжелой степени не было отмечено.

* - различия статистически значимы

Рис. 3. Осложнения гестации у беременных исследуемых групп

Особенностью гестационного процесса в группах с гиперпролактинемией явилась высокая частота угрожающих выкидышей и преждевременных родов. Угрожающий выкидыш был отмечен в основной группе – в 28 (56%) случаях, во второй группе – в 23 (51,1%) по сравнению с группой контроля – в 6 (20%) случаях (р<0,01). При этом в подгруппах с сочетанной эндокринной патологией была отмечена тенденция к более высоким показателям, но без достоверных различий при сравнении с подгруппами без сочетанной эндокринной патологии. Частота встречаемости угрожающих преждевременных родов была выше в основной группе (44%,vs 20% в группе сравнения (р<0,05), что статистически значимо при сравнении с группой контроля - 2 (6,6%) случая (р1:к<0,001, р2:к<0,05). Истмико-цервикальная недостаточность, как одна из причин невынашивания беременности, в исследуемых группах была отмечена только в группах с гиперпролактинемией: в основной группе - 3 (6%) случая, в группе сравнения – 2 (4,4%).

Мы проанализировали взаимосвязь угрозы невынашивания беременности в сроке до 12 недель с назначением гестагенов при установлении факта беременности. Для этого мы рассмотрели 1б подгруппу, в которой доля беременных с ранним началом приема гестагенов статистически не отличалась от доли беременных без раннего приема гестагенов: 9 (45%) и 11 (55%) соответственно. Частота угрожающих выкидышей у этих беременных составила – 2 (22,2%) и 10 (90,9%) случаев соответственно. Полученные данные свидетельствует о ведущей роли дефицита прогестерона в патогенезе угрожающих состояний у обследуемых беременных и о высокой эффективности гестагенной коррекции, которая позволила снизить частоту угрожающего выкидыша в 4,1 раза.

Частота встречаемости гестоза (преимущественно в виде отеков беременных) в группах с гиперпролактинемией была достоверно выше, чем в группе контроля: в основной группе – 32 (64%) случая, в группе сравнения – 31 (68,8%) по сравнению с 12 (40%) в группе контроля (р<0,05). Во всех исследуемых группах преобладала легкая форма гестоза. Нами констатировано раннее проявление признаков гестоза в группах с гиперпролактинемией по сравнению с группой контроля: в сроке 22-27 недель беременности в основной группе было выявлено 13 (26%) случаев, в группе сравнения – 13 (28,8%) по сравнению с 3 (10%) случаями в группе контроля (р<0,05).

В исследуемых группах была отмечена высокая частота развития ПН: в основной группе – 44 (88%) случаев, во второй группе - 38 (84,4%) по сравнению с 5 (16,6%) - в группе контроля (р<0,001).

Диагностика ПН при проведении ультразвукового исследования в сроке 22-24 недели составила в основной группе – 9 (20,5%) случаев, в группе сравнения – 12 (31,6%). К маркерам первичной ПН относят аномалии предлежания и прикрепления плаценты (Сидорова И.С, Макаров И.О., 2005). Из этой группы маркеров в нашем исследовании имела место низкая плацентация, которая встречалась в основной группе в 7 (15,9%), во второй группе – в 5 (13,6%) (р1:к<0,05). Анализ количества околоплодных вод у беременных с плацентарной недостаточностью выявил большую частоту маловодия в основной группе (15,9%, vs 7,9% во второй группе (р>0,05). Увеличение толщины плаценты относительно сроков гестации было отмечено в основной группе 25 (50%) случаях, во второй группе - в 22 (48,9%), по сравнению с 1 (3,3%) в группе контроля (р<0,001). Уменьшение толщины плаценты было выявлено в основной группе в 6 (12%) случаях, во второй группе – в 2 (4,4%) (р1:к<0,05). При ультразвуковом исследовании признаки преждевременного созревания плаценты на 1-2 недели были отмечены в основной группе – в 21 (47,7%) случае, во второй группе – в 18 (47,4%) по сравнению с 1 (3,3%) - в группе контроля (р<0,001). Во всех случаях преобладала компенсированная форма ПН. Частота встречаемости субкомпенсированной формы составила – 13 (26%) случаев в основной группе, 12 (26,7%) – во второй группе, 1 (3,3%) – в группе контроля (р<0,01). В подгруппах с сочетанной эндокринной патологией была отмечена тенденция к боле тяжелому течению ПН.

По оценке показателей допплерометрии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока снижение маточно-плацентарного кровотока I А степени (М.В.Медведев, 1996) у беременных основной группы было отмечено в 3 (6%) случаях, в группе сравнения – в 2 (4,4%) (р>0,05) (рис.4).

* - различия статистически значимые с группой контроля

Рис. 4. Сравнительная характеристика маркеров ПН у беременных по группам

Синдром задержки развития плода был диагностирован у всех женщин с субкомпенсированной плацентарной недостаточностью. Во всех случаях была выявлена первая степень тяжести синдрома задержки развития плода (СЗРП) по ассиметричному типу. Наиболее часто СЗРП был отмечен в основной группе (14%, vs 6,6% во второй группе ).

Начальные признаки страдания плода по результатам КТГ установлены в основной группе в 15 (30%) случаях, в группе сравнения – в 12 (26,6%) по сравнению с группой контроля – 2 (6,6%) (р<0,05).

Исходя из вышеизложенного, во всех группах с гиперпролактинемией наблюдается высокий уровень осложнений гестации, что статистически значимо при сравнении с группой контроля. При сравнительном анализе было установлено, что распространенность и степень выраженности осложнений гестации зависит как от генеза гиперпролактинемии, так и от наличия сочетанной эндокринной патологии.

Для установления последовательности и тяжести нарушения функции плаценты и плода нами было проведено определение плацентарных гормонов (хорионического гонадотропина человека - ХГЧ, плацентарного лактогена - ПЛ, прогестерона), эстриола, трофобластического бета-гликопротеина – ТБГ.

При сравнении ПЛ группы контроля с группами беременных с гиперпролактинемией были отмечены следующие изменения. У беременных основной группы в I триместре было выявлено снижение показателей с достоверной разницей при сравнении с группой контроля (р<0,05). Статистически значимое превышение показателей ПЛ было отмечено во II триместре в первой и второй группах, что свидетельствовало об активации компенсаторно-приспособительных механизмов фетоплацентарного комплекса. Но к 33 неделе – в основной группе были отмечены уже более низкие показатели ПЛ, чем в группе сравнения и группе контроля (р<0,05): в основной группе 4,29±0,49 мг/л, в группе сравнения 7,47±0,71 мг/л, в группе контроля - 5,65±0,58 мг/л (р<0,05). К концу беременности показатели ПЛ были достоверно ниже в обеих группах с гиперпролактинемией (р<0,05).При сопоставлении показателей ХГЧ по группам нами не было выявлено достоверных различий (р>0,05), концентрация этого гормона во всех группах была в пределах нормативных показателей. Исследования уровня прогестерона показали плавный постоянный прирост прогестерона во всех группах, но в группах с гиперпролактинемией показатели были смещены к нижней границе нормативного уровня, что было статистически значимо при сравнении с группой контроля (р<0,05). Мы считаем, что истинные цифры прогестерона в I триместре значительно ниже определяемых в виду проведения анализов на фоне гестагенной коррекции. Анализ показателей ТБГ не выявил достоверных различий в I и II триместрах, в 26-28 недель было отмечено статистически значимое превышение показателя ТБГ в группе сравнения 137,02±14,,2 мг/л относительно группы контроля 100,12±11,2 мг/л (р<0,05), что можно расценить как «напряжение» плацентарной функции. Уровень эстриола в группах с гиперпролактинемией не выходил за рамки допустимых значений, но с 22-24 недель прирост показателей был меньшим, чем в группе контроля. К 37 неделям показатели эстриола у беременных с гиперпролактинемией были достоверно ниже показателей группы контроля и составили в основной группе 4,89±0,56 нг/мл, в группе сравнения 5,34±0,59 нг/мл, в группе контроля - 8,31±0,73 нг/мл (р<0,05).

Раннее снижение ПЛ, прогестерона у беременных с гиперпролактинемией дают основания для предположения о раннем развитии плацентарной недостаточности, а замедление прироста ПЛ к 32 неделе в основной группе указывает на более раннее снижение функции плаценты относительно группы сравнения.

Согласно нашим наблюдениям, оперативное вмешательство в плановом или экстренном порядке осуществлялось по сочетанным показаниям. Необходимо подчеркнуть, что только наличие гиперпролактинемии, даже опухолевого генеза не может являться самостоятельным показанием к проведению данного вида акушерской операции. Нами была выявлена высокая частота оперативного родоразрешения в основной группе (80%, vs 40% во второй группе), что было в 30% случаях обусловлено рекомендациями нейрохирурга. При сравнительном анализе в группе с неопухолевым генезом гиперпролактинемии частота оперативных родов в подгруппе с сочетанной эндокринной патологией была достоверно выше – 60% в сравнении с 24% (р<0,05), что было определено большей частотой осложнений гестации, развитием аномалий родовой деятельности.

I период родов был осложнен развитием аномалий родовой деятельности достоверно чаще в группах с гиперпролактинемией – в 17 (60,7%) случаях в основной группе, в 14 (42,4%) случаях во второй группе по сравнению с 17,2% (р<0,001) – в группе контроля, что определило пересмотр тактики родоразрешения в родах в 18,9% случаях (р1:к<0,001; р2:к<0,05). (рис. 5).

* - различия статистически достоверны по сравнению с группой контроля; СДР – слабость родовой деятельности, ДРД – дискоординация родовой деятельности

Рис. 5. Характеристика осложнений родов в исследуемых группах

Обращает внимание более высокие показатели развития аномалий родовой деятельности в подгруппах с сочетанной эндокринной патологией: несвоевременное излитие околоплодных вод – 50%, vs 38,7% в подгруппе без сочетанной эндокринной патологии; дискоординация родовой деятельности – 20%, vs 15,4% соответственно (р<0,05).

III период родов осложнился гипотоническим кровотечением в 3 (15%) случаях в 1б подгруппе с сочетанной эндокринной патологией, что превышает показатели в 1а подгруппе – 1 (3,3%) (р>0,05). Послеродовый период осложнился в группе с сочетанной эндокринной патологией развитием гематометры - в 3 (15%) случаях (р1а:1б<0,05), эндометрита - в 2 (10%) случаях.

При динамическом наблюдении через 6 - 8 недель после родов признаков роста микроаденомы по результатам МР-исследования, определения уровня пролактина не было отмечено.

Исследованы 45 плацент, беременных с гиперпролактинемией – 25 с микроаденомой гипофиза, 20 - с идиопатической гиперпролактинемией и 20 плацент беременных без эндокринной патологии, которые были сопоставимы по возрасту и характеру осложнений беременности. Данные морфологического исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Морфологические параметры плаценты при гиперпролактинемии различного генеза (М±m)

Параметры плаценты	Основная	Сравнения	Контроль
Масса, г	589,3± 53,7	575,3± 51,7	546,5± 43,1
Диаметр, см	19,2± 1,5	18,1 ±1,6	17,9± 1,7
Объем, см³	751,5± 37,6	717± 24,7	687,3± 19,9
Площадь материнской части, мм²	282,3± 17,5	277,8 ±15,9	266,2± 13,8
Плодово-плацентарный коэффициент (ППК)	0,147±0,004	0,151± 0,002	0,159± 0,005