Главная
страница 1


ГОУ ВПО АМУРСКАЯ ГМА РОСЗДРАВА

кафедра пульмонологии ФПК и ППС

МУКОВИСЦИДОЗ

методическое пособие для слушателей ФПК и ППС

Благовещенск – 2008 г.

УДК 616.24-056.7



Составители: к.м.н. Авдеева Н.В., д.м.н., профессор Колосов В.П., д.м.н., Приходько А.Г. (кафедра пульмонологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Амурская ГМА Росздрава)

Рецензенты: Самсонов В.П., д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ГУ ДНЦ СО РАМН; Леншин А.В., д.м.н., профессор, руководитель лаборатории рентгено-функциональных методов исследования ГУ ДНЦ СО РАМН.

Пособие для врачей рекомендовано ЦКМС ГОУ ВПО Амурская ГМА Росздрава (протокол № ____ от 2008 г.)

В настоящем пособии подробно освещены вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения муковисцидоза. Дана оценка муковисцидоза как современной медико-социальной проблемы. Показаны перспективы генной терапии муковисцидоза. Пособие предназначено для врачей пульмонологов, терапевтов, а также для слушателей циклов тематического усовершенствования.


Определение

Муковисцидоз (МВ, кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони) — наследственное системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее экзокринные железы организма и имеющее тяжелое течение и прогноз. МВ встречается с частотой от 1:1500 до 1:5000 новорожденных по данным ВОЗ.

За последние годы при активном участии Российского центра муковисцидоза в России создана сеть из 26 региональных центров по диагностике и лечению данного заболевания. Совершенствование диагностики и лечебно-реабилитационных мероприятий привело к тому, что выживаемость пациентов улучшилась, и они достигают взрослого возраста. Принципиальных отличий в клинических проявлениях МВ у взрослых нет, однако диагностика этого заболевания может вызвать затруднения у врача, который должен взять на себя инициативу в установлении «педиатрического» диагноза.

Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит генная мутация. Если оба родителя гетерозиготны, риск рождения в семье больного муковисцидозом ребенка равняется 25 %. Частота гетерозиготного носительства составляет 2—5 %. В 1989 г. была расшифрована структура гена, ответственного за синтез белка, получившего название МВТР (трансмембранный регулятор муковисцидоза). Этот белок регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) через мембрану клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез. Генная мутация приводит к нарушению структуры и функции синтезируемого белка, в результате чего секрет, выделяемый этими железами, становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа. Сущность мутации заключается в выпадении триплета, кодирующего аминокислоту фенилаланин. Вследствие этого дефекта молекула МВТР утрачивает аминокислотный остаток в позиции 508 (поэтому данная мутация была названа дельта-508). Это только одна из мутаций, приводящих к развитию муковисцидоза; к настоящему времени их известно уже более 120. Многообразие клинической картины заболевания можно объяснить большим числом мутаций, его обусловливающих.

Ранние легочные изменения при муковисцидозе обычно проявляются после 5-7 недель жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движение ресничек эпителия бронхов, а его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолита и бронхита.

В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижается эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.

Воспаление приводит в свою очередь к отеку слизистой, вторичному бронхоспазму и уменьшению просвета бронхов, а также к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизисто-гнойными пробками. Мукоцилиарный клиренс прогрессивно ухудшается и возникает «порочный круг» бронхиальной обструкции.

При отсутствии адекватной терапии у больных развивается хронический с частыми рецидивами бронхолегочный процесс с постепенным развитием дыхательной и сердечной недостаточности. Без лечения продолжительность жизни больных муковисцидозом с легочным сердцем не превышает 2 лет.



Классификация муковисцидоза

Выделяются следующие основные формы:

1.Смешанная — легочно-кишечная (75—80 %);

2. Респираторная (15—20 %);

3. Кишечная (5 %).

Реже встречаются мекониевая непроходимость кишечника, отечно-анемическая, цирротическая и другие формы. В зависимости от особенностей течения выделяют следующие формы заболевания: легкая, среднетяжелая, тяжелая. В диагнозе обязательно указывают фазу заболевания: обострение или ремиссия.



Клиническая картина

Для заболевания характерен выраженный полиморфизм. Смешанная форма является наиболее тяжелым проявлением муковисцидоза. В анамнезе, чаще с первых недель жизни, отмечаются повторные тяжелые бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель (нередко коклюшеподобный с выделением вязкой мокроты), кишечные нарушения и расстройства питания. В клинической картине доминируют изменения со стороны органов дыхания. Повышенная вязкость секрета, выделяемого слизистыми железами бронхов, приводит к его застою (мукостаз) и инфицированию, что способствует возникновению и прогрессированию хронического бронхита, характерен мучительный кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой, обычно гнойной.

Нарушение бронхиальной проходимости является неотъемлемой частью бронхолегочных изменений. Нарушение процесса самоочищения приводит к закупорке бронхиол и мелких бронхов. Растяжение воздушных пространств вызывает развитие эмфиземы, а при наличии полной закупорки бронхов развиваются ателектазы. Последние часто бывают мелкими и чередуются с участками эмфиземы. В тяжелых случаях на фоне указанных изменений возникают микроабсцессы, связанные с поражением бронхиальных подслизистых желез.

У детей раннего возраста в процесс быстро вовлекается паренхима легкого, возникает острая пневмония, отличающаяся у больных муковисцидозом тяжелым, затяжным течением и склонностью к абсцедированию. У отдельных детей первые легочные проявления муковисцидоза могут возникнуть на 2—3-м году жизни и в более поздние сроки. Эти проявления носят часто характер тяжелой затяжной пневмонии.

У более старших детей, относительно чаще, чем у детей грудного возраста, наблюдаются затяжные бронхиты с выраженным обструктивным синдромом. Воспалительные изменения, проявляющиеся диффузным бронхитом, рецидивирующими, нередко затяжными пневмониями, довольно быстро приобретают хронический характер, постепенно формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, а при поражении интерстициальной ткани — распространенный пневмофиброз. Аускультативно над всей поверхностью обоих легких выявляются влажные, чаще мелко- и среднепузырчатые хрипы. Перкуторный звук носит коробочный оттенок.

Крайне неблагоприятное влияние на течение заболевания оказывает формирование обширных зон пневмосклероза и выраженных бронхоэктазов с развитием в них гнойного процесса. Наблюдаемый при муковисцидозе распространенный тип обструктивных нарушений в случае прогрессирования ведет к усилению эмфиземы, выраженному нарушению внешнего дыхания и изменениям в малом круге кровообращения. С этим процессом связаны развитие деформации грудной клетки, изменения концевых фаланг по типу барабанных палочек и формирование сердечной недостаточности по типу легочного сердца. Более редкими осложнениями являются пневмо- и пиопневмоторакс и легочное кровотечение.

При длительном течении заболевания наблюдается поражение носоглотки: аденоидные вегетации, полипы носа, реже — хронический тонзиллит. Почти у всех детей обнаруживается синусит, клиническими проявлениями которого являются обильная секреция, головные боли, гнусавость голоса.

Клиническая симптоматика кишечного синдрома у больных со смешанной и преимущественно кишечной формами муковисцидоза складывается из симптомов нарушения функции поджелудочной железы и кишечника. Нарушение ферментативной активности поджелудочной железы, особенно после перевода ребенка на искусственное вскармливание, проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием жиров, белков и, в меньшей степени, углеводов. В кишечнике возникают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, в результате чего почти постоянно наблюдается вздутие живота. Характерен обильный, жирный, замазкообразный стул с неприятным гнилостным запахом, в ряде случаев, позволяющий заподозрить муковисцидоз уже при первом осмотре больного.

Выпадение прямой кишки отмечается у 10—20 % детей. Из других абдоминальных симптомов можно выделить частые боли в животе различного характера: схваткообразные при метеоризме, мышечные после мучительного приступообразного кашля, боли в области увеличенной печени при недостаточности правого сердца. Боли в эпигастральной области могут быть связаны с недостаточной нейтрализацией желудочного сока в двенадцатиперстной кишке вследствие сниженной секреции поджелудочной железой бикарбонатов.

У значительного числа умерших больных на вскрытии обнаруживается билиарный цирроз печени, в то время как результаты биохимических исследований часто бывают отрицательными. Расстройство пищеварения закономерно приводит к развитию гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных. В редких случаях у детей грудного возраста развивается отечный синдром (гипопротеинемические отеки). В развитии гипотрофии, помимо ферментативных нарушений и влияния легочного процесса, у ряда детей особую роль играет потеря хлоридов с потом. При этом развиваются выраженная гипохлоремия и тяжелый метаболический алкалоз, клинически проявляющийся анорексией и рвотой. Коррекция гипохлоремии в этих случаях осуществляется путем парентерального введения растворов хлорида натрия.

Мекониевая непроходимость кишечника развивается у 10—15 % новорожденных, больных муковисцидозом. В первые дни жизни ребенка появляются симптомы кишечной непроходимости: рвота с примесью желчи, неотхождение мекония, увеличение живота. Серый, замазкообразный меконий находится в просвете тонкой кишки, обычно в области илеоцекального клапана. Опасным осложнением является мекониевый перитонит. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем периоде жизни. У больного муковисцидозом наблюдаются также «эквиваленты» кишечной непроходимости, не требующие, как правило, хирургического вмешательства.

У взрослых больных наиболее частые жалобы это: одышка (98%), хронический насморк (60%) в результате полипоза и синусита, расстройства желудочно-кишечного тракта (80%) в виде болей в эпигастрии, правом подреберье, неустойчивого стула, снижение половой функции у мужчин.



Рентгенологическая картина

Рентгенологическая картина легких при муковисцидозе зависит от тяжести и фазы течения заболевания, а также от возраста больных, и характеризуется распространенностью и многообразием перибронхиальных, ателектатических, инфильтративных и склеротических изменений на фоне эмфиземы. Характерны следующие синдромы:



  1. Синдром поражения интерстициальной ткани легких (усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка);

  2. Синдром нарушения бронхиальной проходимости (повышение прозрачности легочной ткани, низкое расположение диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки);

  3. Синдром заполнения альвеол (инфильтрация, альвеолярный отек);

  4. Синдром «сотового легкого» (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей размером 0,3-1,0 см в диаметре).

Бронхографическое исследование

Бронхография позволяет выявить распространенные изменения бронхов, характерные для муковисцидоза: каплевидные бронхоэктазы (полости перибронхиальных абсцессов), отклонения бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений - «вид коряги», а также бронхи 3—6-го порядка в виде четок. Бронхоскопия в спокойном периоде выявляет наличие относительно скудного количества густой вязкой мокроты, располагающейся нередко в виде нитей в крупных бронхах.



Исследование электролитов пота

«Потовый тест», который производится по методу Гибсона-Кука, имеет чрезвычайно большое значение в диагностике муковисцидоза. Содержание в поте ионов хлора более 60 ммоль/л и натрия более 70 ммоль/л считают абсолютным доказательством муковисцидоза.



Молекулярная диагностика

В настоящее время используют следующие методы молекулярной диагностики муковисцидоза: прямой, основаный на идентификации мутации, и непрямой – с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ).



Микробиологическое исследование

При микробиологическом исследовании в мокроте больных муковисцидозом обнаруживаются гемофильная палочка (6%), патогенный золотистый стафилококк и / или синегнойная палочка (77%). Наличие последней является плохим гностическим признаком. В 95% случаев выявляется ассоциация микроорганизмов, где преобладают синегнойная палочка, золотистый стафилококк и грибы рода Кандида в разных комбинациях.



Исследование функции внешнего дыхания

Исследование функции внешнего дыхания подтверждает наличие выраженных обструктивных нарушений генерализованного характера и гиперинфляции легких. Основными функциональными критериями обструкции являются: ОФВ1 - менее 60% и тест Тиффно – менее 80% от должных величин. Показатели легочной вентиляции и механики дыхания после фармакологической пробы с бронхолитическими препаратами (беротек) могут улучшаться, что свидетельствует об участии спастического компонента в механизме обструкции. Для муковисцидоза характерно значительное снижение жизненной емкости легких.



ЭхоКГ и допплеркардиографическое исследование

Выявляет у части больных увеличение размеров правых отделов сердца и повышение давления в малом круге кровообращения (20%), у 28% больных отмечается нарушение систолической функции левого желудочка. У больных с тяжелым течением муковисцидоза отмечается достоверное снижение всех показателей вентиляционной способности легких, увеличение гипервоздушности легких и более выраженная неоднородность вентиляции.

Эти нарушения, а также нарушение вентиляционно-перфузионного равновесия приводят к гипоксемии и нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы (развитию легочной гипертензии формированию легочного сердца). Функциональное исследование кардиореспираторной функции позволяет мониторировать состояние больного, оценить эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий и прогнозировать течение заболевания.

Исследование толерантности к физической нагрузке

Проводится проба с 6-ти минутной ходьбой, которая выявляет корреляционную связь между пройденным расстоянием и полом больных, степенью выраженности нарушений бронхиальной проходимости и диффузионной способностью легких. После физической нагрузки отмечается падение сатурации кислорода и повышение частоты сердечных сокращений.



Исследование КЩР

При анализе кислотно-щелочного равновесия чаще отчается значительный сдвиг в сторону ацидоза. Наличие выраженного алкалоза является плохим прогностическим признаком.



Диагноз муковисцидоза

Диагноз устанавливается на основании характерных признаков заболевания и подтверждается исследованием электролитного состава пота (пилокарпиновый электрофорез по Гибсону и Куку). Минимальное количество пота, необходимое для получения достоверных данных, составляет 100 мг. Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20 ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация каждого из ионов в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным является: содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия — выше 70 ммоль/л. Определенное значение имеет копрологическое исследование. В копрограмме больного, кроме нейтрального жира (наиболее характерный признак), повышено содержание мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен. Все эти изменения отражают степень нарушения ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта, с учетом их динамики корректируется доза панкреатических ферментов. Ряд других методов диагностики муковисцидоза (определение протеолитической активности кала рентгенопленочным тестом, ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия в ногтях, секрете слюнных желез) являются сугубо ориентировочными.



Лечение муковисцидоза

Лечение больных муковисцидоза предпочтительно проводить в специализированных центрах (на Дальнем Востоке такой центр находится в г. Владивостоке). Терапия муковисцидоза не ограничивается рамками медикаментозного лечения, больным требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей и медицинских сестер, но и диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников.



Диета

Пищу больным следует подсаливать, особенно в жаркое время года и при гипертермии, так как большое количество соли теряется с потом. Детям грудного возраста дополнительно дают 1 г/сут, а детям старшего возраста 2—3 г/сут поваренной соли. Необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости, особенно детям грудного возраста. Основным принципом диетотерапии является повышение калорийности пищи на 10—15 %; при наличии дистрофии у детей раннего возраста она может быть повышена до 200 кал/кг в день. Детям грудного возраста следует давать относительно бедные жирами смеси, обогащенные белком (до 5 г/кг белка в сутки). Детям старшего возраста показано обогащение рациона белком и исключение богатых жирами продуктов.



Фармакотерапия муковисцидоза

Основой медикаментозной терапии в настоящее время являются микросферические панкреатические ферменты, позволяющие скорректировать имеющийся у больных муковисцидозом синдром мальабсорбции и нормализовать психический статус. Коррекция нарушенной функции поджелудочной железы осуществляется путем применения панкреатина или комбинированных препаратов, содержащих наряду с панкреатином другие кишечные ферменты и липотропные вещества: полизим, панзинорм, мексаза и др. Дозу панкреатина подбирают индивидуально. Показателями оптимальной дозы служат полная нормализация стула и исчезновение в кале нейтрального жира. Начальная доза составляет 2—3 г в сутки, ее постепенно повышают до появления положительного эффекта. В отдельных случаях можно назначать до 10 г/сут во время или сразу после еды. Эффективность ферментативной терапии значительно повышается при употреблении микросферических, заключенных в растворимую капсулу ферментных препаратов: креон, панкреаза, пролипаза и др.

В целях уменьшения вязкости бронхиального секрета и эффективной его эвакуации применяют комбинацию физических, химических и инструментальных (бронхоскопия с промыванием бронхов) методов. Муколитическая терапия является обязательной для всех больных. Ее эффективность значительно повышается при одновременном проведении постурального дренажа, вибрационного массажа и лечебной физкультуры. Это лечение должно проводиться ежедневно в течение всей жизни (при стойком улучшении допустимы перерывы на 4—6 нед). Режим лечения с применением аэрозольных ингаляций подбирается индивидуально, число ингаляций при этом колеблется от 1 до 6 в сутки в зависимости от состояния больного; их длительность 5—15 мин. В качестве муколитических препаратов могут быть использованы соляно-щелочные смеси (1—2 % солевой раствор — хлорид и карбонат натрия), бронхолитическая смесь. Одним из самых эффективных в настоящее время является муколитический препарат ацетилцистеин. На одну ингаляцию расходуется 2—3 мл 7—10 % раствора. В связи с появлением ацетилцистеина в таблетках и гранулах увеличилось число больных, пользующихся только пероральным приемом препарата или комбинацией аэрозольных ингаляций ацетилцистеина с приемом его внутрь. Дозы для перорального приема в зависимости от возраста составляют от 100 до 400—600 мг 3 раза в день. В настоящее время успешно применяется принципиально новый муколитический препарат «Пульмозим» (рекомбинантная человеческая ДНК-аза), который дает выраженный муколитический и противовоспалительный эффект.

Лечебная бронхоскопия с промыванием бронхов ацетилцистеином и изотоническим раствором хлорида натрия показана детям как экстренная процедура при неэффективности аэрозольных ингаляций и постурального дренажа.

Курсы антибактериальной терапии назначаются регулярно для борьбы с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики подбираются в зависимости от вида возбудителя, определяемого путем анализа микробного пейзажа бронхиального секрета больного. При наличии острой пневмонии применение пероральных антибиотиков малоэффективно, следует назначать хотя бы один антибиотик парентерально. Наиболее эффективными являются препараты группы полусинтетических пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, озлоциллин, мезлоциллин, пиперацилллин, тикарциллин), ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксиклав, тикарциллин/клавуланат), цефалоспоринов третьего и четвертого поколений (цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон, цефепим, цефпиром), аминогликозидов (амикацин, тобрамицин), фторированных хинолонов (ципробай, офлоксацин, левофлоксацин и др.), карбопенемов (меропенем, имипенем). Последнее время, наряду с энтеральным и парентеральным, широкое распространение получил аэрозольный способ применения антибиотиков, главным образом аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин).

Таблица 1.

Режимы дозирования парентеральных форм антибактериальных препаратов

Препарат

Дозировка

Цефтазидим

Цефотаксим

Цефепим

Гентамицин



Бруламицин

Нетилмицин

Амикацин

Карбенициллин

Клиндамицин

Ципрофлоксацин

Меропенем

Линезолид



120-230 мг/кг/сут

150 мг/кг/сут

70-170 мг/кг/сут

6-12 мг/кг/сут

8 мг/кг/сут

6-8 мг/кг/сут

12-23 мг/кг/сут

800-1500 мг/кг/сут

14-20 мг/кг/сут

10-15 мг/кг/сут

60-85 мг/кг/сут

18-27 мг/кг/сут



Учитывая тяжесть пневмоний и их склонность к затяжному и рецидивирующему течению, длительность курса антибиотикотерапии должна составлять не менее одного месяца, а во многих случаях и больше. В терапии острых пневмоний у этих больных наряду с антибиотикотерапией и применением муколитических средств, полностью оправдан весь комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу с гипоксией, сердечно-сосудистыми нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния и др. Следует признать целесообразным назначение этим больным антибиотиков в период ОРВИ с целью профилактики пневмонии. При длительных курсах антибиотикотерапии необходимо планировать смену препаратов, при этом желательно заменять парентеральные введения пероральными. При наличии затяжной полисегментарной пневмонии, показано применение кортикостероидных препаратов в комбинации с антибиотиками. Альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сут) улучшают функциональные и клинические показатели у больных муковисцидозом при длительном применении. Преднизолон также назначают в дозе 1,0—1,5 мг/кг в сутки, высшую дозу дети получают в течение 10—15 дней, затем дозу постепенно снижают. Продолжительность курса лечения составляет 1,5—2 мес. Антибиотики назначают в течение всего курса лечения преднизолоном. Поскольку пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, перспективным представляется ингаляционное введение ГКС. В этих целях применяются бекотид, пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер, симбикорт.

Нарушение всасывания у больных муковисцидозом может обусловить недостаточность витаминов, особенно жирорастворимых (А, Е, D). Поэтому оправдано назначение двойной дозы этих витаминов, желательно в виде водных растворов.



Кинезитерапия

Кинезитерапия является главным нефармакологическим методом улучшения проходимости дыхательных путей. Это ведущий и малозатратный компонент ежедневного лечения больных муковисцидозом. Постуральный дренаж и вибромассаж являются обязательными компонентами лечения и должны проводиться в зависимости от состояния больного не менее 3 раз в сутки. Дренаж проводится утром при подъеме, после дневного сна, а также после каждой ингаляции. В процессе совершенствования кинезитерапии предложены альтернативные методики улучшения дренажа дыхательных путей: техника форсированного выдоха «хаффинг», самостоятельно выполняемый (аутогенный) дренаж, положительное давление на выдохе (РЕР-системы), применение флаттера, корнета. Они позволяют добиться лучшего отхождения мокроты, чем при стандартной кинезитерапии, дают больному большую независимость от стационара и большую комфортность.



Конвенциональная кинезитерапия в области грудной клетки (ССРТ) - пассивная мануальная методика, которая может включать ряд дыхательных упражнений. Постуральный дренаж предусматривает определенное положение тела пациента, при котором сила гравитации способствует дренажу секрета из определенных областей легких.

Перкуссия и вибрация относятся к мануальным методикам, которые выполняются пациентами самостоятельно или с помощью другого лица. Методики направлены на разжижение слизи и усиление мукоцилиарного клиренса. Перкуссия включает ритмичные удары ладонью, сложенной «чашечкой», по грудной клетке в проекции соответствующего сегмента или доли легкого. Вибрация предусматривает прерывистое сдавление грудной клетки во время выдоха в том же направлении. Сила давления на грудную клетку варьирует в зависимости от массы тела и состояния пациента, а также индивидуального опыта физиотерапевта.

Методика активного цикла дыхания (АСВТ) направлена на цикл дыхания и обычно используется в сочетании с методиками, использующими силу гравитации. АСВТ предусматривает гибкий режим, включающий 3 компонента: 1. расслабление и контроль над дыханием: профилактика бронхоспазма;

2. упражнение с расширением (растяжением) грудной клетки: форсированный вдох и расслабление на выдохе – усиливает поток воздуха в коллатеральной воздухопроводящей системе;

3. техника форсированного выдоха: включает от 1 до 3 форсированных выдохов, или «хаффингов». Во время фосированного выдоха компрессия и коллапс возникают только в нисходящем направлении от точек с равным давлением. По мере уменьшения объема легких точки равного давления смещаются по направлению к альвеолам, в результате чего движущийся воздух продвигает бронхиальный секрет.

Аутогенный дренаж направлен на создание максимально возможного потока воздуха в различных областях бронхиального дерева в результате контроля над процессом дыхания. Методика предусматривает 3-фазный режим дыхания:


  1. Фаза 1: отделение слизи – стимуляция движения слизи в периферических областях легких во время дыхания при сниженном объеме легких;

  2. Фаза 2: сбор слизи – средний «приливно-отливной» объем меняется от выдыхаемого резервного объема к вдыхаемому резервному объему;

  3. Фаза 3: эвакуация слизи – увеличение интенсивности воздушного потока начинается с более высокого уровня. Мокрота отхаркивается небольшими кашлевыми толчками, или «хаффингом».

Положительное давление на выдохе РЕР – включает лицевую маску и односторонний клапан с экспираторным резистором. Сопротивление измеряется с помощью манометра, что позволяет каждому пациенту поддерживать РЕР на уровне от 10 до 20 мм. вод. ст. во время «приливно-отливного» объема дыхания. Лечебная процедура выполняется в положении сидя или лежа на боку. Вдох и выдох осуществляется через маску в течение цикла из 10 дыхательных движений. Затем пациент осуществляет «хаффинг» для отхаркивания мокроты. Процедура продолжается 15-20 минут или до тех пор, пока не отойдет мокрота.

Флаттер – небольшое устройство в виде курительной трубки, создающее контролируемое позитивное осцилляторное давление с изменяемой частотой. Вибрационный эффект улучшает клиренс слизи. Во время выдоха шарик, находящийся в трубке, смещается, а затем возвращается в исходное положение. Изменения в давлении приводят к осцилляции РЕР и воздушного потока. РЕР передает вибрацию стенкам бронхов, что помогает отделению слизи, снижению коллапса воздухопроводящих путей и ускорению потока воздуха. Флаттер можно использовать в положении сидя или в любом другом положении.

Корнет – устройство, состоящее из мундштука, рукава, изогнутой трубки и звукового демпфера. Во время выдоха через корнет давление в рукаве повышается до тех пор, пока не откроется клапан, выпускающий воздух из устройства. Этот цикл продолжается в течение всей фазы выдоха, что создает осцилляцию РЕР. Давление и интенсивность потока воздуха можно регулировать поворотом мундштука в трубке. Корнет снижает клейкость мокроты, превосходит флаттер по удобству применения, не требует особого положения тела.

Лечебные программы, разрабатываемые для взрослых больных муковисцидозом, преследуют следующие цели:



  1. Уменьшение обструкции дыхательных путей;

  2. Контроль над инфекцией дыхательных путей;

  3. Улучшение нутритивного статуса;

  4. Лечение легочных осложнений.

Осложнения муковисцидоза

Назальные полипы: типичное осложнение муковисцидоза, часто протекающее бессимптомно. При назальной обструкции показаны назальные ингаляции стероидов. Хирургическое вмешательство не показано из-за частых рецидивов.

Пневмоторакс: эмфизематозное вздутие легких может сопровождаться пневмотораксом, значительно утяжеляющим проявления легочной недостаточности. Больным показана аспирация воздуха из плевральной полости и межреберное дренирование. При рецидивах можно вводить склерозирующие вещества в плевральную полость.

Кровотечение: кровохарканье или небольшое кровотечение (не более 20 мл в сутки), которое часто наблюдается при бронхоэктазиях, не приводит к серьезным осложнениям. Экстренная медицинская помощь требуется при эпизодических обильных кровотечениях (250 мл и более в сутки) в результате разрывов варикозно-расширенных коллатеральных бронхиальных кровеносных сосудов. В специализированных центрах проводится эмболизация и окклюзия поврежденного сосуда с помощью контрастной радиографии. Если этот метод не эффективен или недоступен, показана хирургическая операция с наложением лигатуры и, по необходимости, иссечением пораженного сегмента или доли.

Гастроэзофагальный рефлюкс: частое осложнение муковисцидоза, которое может стать причиной инфекционного поражения легких или развиться на фоне инфекции. В тяжелых случаях противопоказан постуральный дренаж и назначаются прокинетические препараты, такие как цизаприд.

Варикозно-расширенные вены пищевода: во время эндоскопических и радиологических исследований у больных с выраженными заболеваниями печени часто выявляются варикозно-расширенные вены пищевода. Они могут оставаться бессимптомными на протяжении всей жизни пациента. В случае кровотечения показано эндоскопическое склерозирование с последующей элективной терапией.

Холелитиаз: частое осложнение у больных муковисцидозом, обычно протекающее бессимптомно и в таких случаях не требующее терапевтического вмешательства. При необходимости хирургического лечения предпочтительны лапароскопические методики, сопровождающиеся минимальными послеоперационными осложнениями со стороны бронхолегочной системы.

Сахарный диабет: относится к поздним осложнениям экстенсивного разрушения паренхимы поджелудочной железы при муковисцидозе и выявляется у 20% взрослых больных. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано стероидной терапией или высококалорийной пищей. Клинические проявления типичны для диабета – жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела, за исключением кетоза, который, при муковисцидозе, встречается редко. Несмотря на эффективность оральных гипогликемических средств на первых этапах терапии диабета при муковисцидозе необходимо назначение инсулинотерапии.

Хроническое легочное сердце: развивается на отдаленных этапах заболевания при муковисцидозе. Выделяют компенсированное и декомпенсированное легочное сердце. Терапия легочного сердца при муковисцидозе состоит из 3 основных частей: применения кардиотоников, диуретиков и вазодилататоров.

Лечение сердечными гликозидами, особенно препаратами дигиталиса, должно проводиться осторожно, так как у больных муковисцидозом с хроническим декомпенсированным легочным сердцем на фоне хронической гипоксемии, гиперкапнии и ацидоза часто развивается аритмия, и возникает повышенный риск дигиталисной интоксикации. Поэтому сердечные гликозиды назначают в режиме медленной дигитализации (дигоксин по 750 мкг/сут 5 дней, далее по 250 мкг/сут 6 дней в неделю взрослым и по 25-75 мкг/кг массы тела детям) под контролем клинического состояния и ЭКГ. Диуретики, назначаемые длительно в небольших дозах, дают хороший терапевтический эффект. Целесообразно сочетание салуретиков (фуросемид, урегит) с калийсберегающими препаратами – ингибиторами альдостерона (спиронолактон, верошпирон).

Рис. 1. Схема лечения легочного сердца у больных с муковисцидозом

Диспансерное наблюдение больных муковисцидозом

При организации диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом в амбулаторных условиях необходимо оказывать помощь родителям в приобретении в индивидуальное пользование аппаратов для аэрозольных ингаляций, а также муколитических средств и антибактериальных препаратов. Дети находятся на активном диспансерном наблюдении: 4 раза в год проводятся плановые осмотры больных по протоколу.

В задачи врача при амбулаторном приеме входит коррекция проводимой терапии, решение вопроса о необходимости госпитализации и проведения внутривенной антибиотикотерапии на дому (стационарозамещающая технология). Один раз в год все больные проходят углубленный осмотр по протоколу. Родителей необходимо обучать приемам постурального дренажа и вибрационного массажа, а также уходу за больными. Наряду с занятиями ЛФК рекомендуются дозированные физические нагрузки, а также контролируемые занятия спортом (бег, плавание, езда на велосипеде, подвижные игры и др.).

В настоящее время схема лечения больных муковисцидозом в Москве включает постоянный прием панкреатических микросферических ферментов (креон, панзитрат), ежедневные ингаляции пульмозима, ингаляции антибиотиков (гентамицин), прием муколитиков (амброксол, N-ацетилцистеин), проведение 2-3 раза в год 2-3 недельных курсов внутривенной антибиотикотерапии детям с хронической синегнойной инфекцией, постоянный прием гепатопротекторов (урсосан), прием витаминов, кинезитерапия, физические упражнения, спорт, лечение осложнений муковисцидоза.



Генная терапия муковисцидоза

Согласно современных представлений, под генной терапией понимают введение нуклеиновых кислот в клетку с целью воздействия на медицинский статус организма и \ или лечения болезни. В России ведутся работы по генной терапии муковисцидоза, при этом найден оригинальный вектор переноса гена – синтетическая микросфера. В опытах по генотерапии муковисцидоза также широко используются как вирусные, так и невирусные векторы, а также комбинированные векторы. Хотя при муковисцидозе поражаются многие органы, смертельный исход в 90-95% случаев наступает вследствие поражения легких, поэтому именно они являются главным объектом генной терапии этого заболевания. На сегодняшний день оптимальным считается начало терапии до появления первых симптомов муковисцидоза, т.е. возможно еще внутриутробно, либо на начальных стадиях проявления заболевания. Терапевтическая стратегия, альтернативная генной инженерии заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза - МВТР. В настоящее время в этих целях исследуется влияние ряда веществ: аминогликозидные антибиотики, глицерол, фенилбутират натрия, циклопентилксантин, генестин.



Прогноз при муковисцидозе.

До настоящего времени остается серьезным. Летальность при этом заболевании составляет 50—60 %, особенно среди детей раннего возраста. Степень и характер легочных изменений определяют прогноз заболевания, который тем лучше, чем позже появляются его клинические признаки. Адекватная терапия во всех случаях способствует улучшению прогноза. Позднее диагностирование и позднее начало лечение, когда уже имеются сформировавшиеся стойкие изменения бронхолегочной системы, значительно уменьшают надежды на благоприятный исход. На сегодняшний день медиана ожидаемой продолжительности жизни больных муковисцидозом в России составляет 25 лет, при этом доля взрослых пациентов составляет 28%, что подтверждает общую тенденцию - муковисцидоз становится актуальной проблемой современной пульмонологии, переставая быть сугубо педиатрической проблемой. Открытие гена, ответственного за развитие муковисцидоза, позволяет в настоящее время проводить эффективную диагностику этого заболевания на ранних этапах беременности.



Вопросы тестового контроля
1. Ослабление голосового дрожания возникает при:

A. Пневмонии

Б. Гидротораксе

B. Ателектазе легкого

Г. Инфаркте легкого

Д. Опухоли легкого

2. Когда встречается патологическое бронхиальное дыхание?

А. При синдроме нарушения бронхиальной проходимости

Б. При синдроме уплотнения легочной ткани

В. При синдроме повышенной воздушности легочной ткани

Г. При синдроме скопления жидкости в плевральной полости

Д. При синдроме скопления газа в полости плевры

3. Аускультация при бронхообструктивном синдроме выявляет:

А. Нарушение соотношения вдоха и выдоха в сторону удлинения последнего

Б. Влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких

В. Сухие свистящие хрипы.

Г. Крепитацию преимущественно в нижних отделах легких

4. При синдроме воспалительных изменений легочной ткани отмечаются:

А. Усиление голосового дрожания

Б. Ослабление голосового дрожания

В. Выслушиваются звонкие мелкопузырчатые влажные хрипы

Г. Выслушиваются незвонкие мелкопузырчатые влажные хрипы

5. При микробиологическом исследовании мокроты больных муковисцидозом наиболее часто выделяют:

A. Streptococcus pneumoniae

Б. S. aureus

B. Haemophilus influenzae

Г. Pseudomonas aeruginosa

6. Укажите наиболее частых возбудителей атипичной пневмонии:

А. Streptococcus pneumoniae

Б. Mycoplasma

В. Haemophilus infiuenzae

Г. Chlamidia

7. Укажите, какой из нижеперечисленных аускультативных признаков соответствует поражению крупных и средних бронхов при хроническом бронхите:

A Свистящие хрипы на выдохе

Б. Сухие хрипы на вдохе

B. Сухие жужжащие хрипы на вдохе и выдохе

Г. Звонкие мелкопузырчатые хрипы по передней поверхности грудной клетки

8. Какой из элементов мокроты с достоверностью свидетельствует о деструкции ткани легкого?

A. Кристаллы Шарко - Лейдена

Б. Лейкоциты

B. Спирали Куршмана

Г. Эластические волокна

9. Жизненную емкость легких (ЖЕЛ) составляет все перечисленное, кроме одного:

A. Емкость вдоха.

Б. Резервный объем выдоха

B. Дыхательный объем

Г. Остаточный объем

Д. Функциональная остаточная емкость легких

10. При цитологическом исследовании мокроты у больного бронхоэктатической болезнью можно выявить все перечисленное, кроме одного:

А. Скопления нейтрофилов

Б. Эластические волокна

В. Макрофаги

Г. Эпителиальные клетки

Д. Мицелий дрожжевых грибов

11. Определите основную причину (причины) развития бронхоэктазов у больных муковисцидозом:

А. Изменение свойств бронхиального секрета при врожденном недостатке α1-антитрипсина

Б. Стойкое нарушение бронхиальной проходимости вследствие застоя бронхиального секрета у больных хроническим бронхитом

В. Длительная бронхиальная обструкция вследствие сдавливания увеличенными лимфоузлами

Г. Хроническая интоксикация

12. Для лечения бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом с успехом применяют следующие препараты, за исключением одного:

A. Интал

Б. Ингаляционные глюкокортикоидные гормоны

B. β2-адреностимуляторы

Г. М-холиноблокаторы

13. Прирост исходно сниженного объема форсированного выдоха (ОФВ) за 1 с (ОФВ) более чем на 20% после ингаляции 200 мкг β2-симтатомиметиком (сальбутамола) свидетельствует о наличии у пациента:

A. Гиперреактивности бронхов

Б. Рестриктивных изменений легочной функции

B. Обратимой бронхиальной обструкции

Г. Необратимой бронхиальной обструкции

Д. Все вышеперечисленное неверно

14. К числу ингаляционных кортикостероидов относятся:

А. Беклометазон

Б. Будезонид

В. Флутиказон

Г. Симбикорт

15. Укажите аэрозоли, содержащие М-холинолитик:

А. Атровент

Б. Бекотид

В. Беродуал

Г. Спирива

16. Для хронического легочного сердца справедливы следующие утверждения, кроме одного:

A. Недостаточность кровообращения развивается по правожелудочковому типу

Б. Ствол и крупные ветви легочной артерии расширены

B. Аорта не изменена

Г. Гипертензия малого круга носит посткапиллярный характер

Д. Зубцы Р в отведениях II, III и aVF увеличены

17. При развитии хронического легочного сердца рентгеновское исследование выявляет следующие изменения:


  1. Расширение правой нисходящей ветви легочной артерии

  2. Усиление сосудистого рисунка легких

  3. Усиление пульсации центральной ветви легочной артерии

18. Под дыхательной недостаточностью понимают:

А. Состояние, при котором не обеспечивается поддержание нормального газового состава крови, либо последнее достигается перенапряжением аппарата внешнего дыхания, ведущим к снижению его функциональных возможностей.

Б. Состояние, при котором не обеспечивается доставка не обходимого количества кислорода к периферическим тканям

B. Состояние, при котором имеет место значительное снижение объемов дыхания (ЖЕЛ и др.)

Г. Состояние, при котором снижение функциональной способности легких (обструктивные и/или рестриктивные изменения) ведет к появлению одышки

19. Какая комбинация данных обеспечивает точный диагноз муковисцидоза?

А. Семейный анамнез по муковисцидозу и нарушение функции легких

Б. Нарушенная функция легких и недостаточность поджелудочной железы

B. Недостаточность поджелудочной железы и высокий уровень электролитов в секрете потовых желез

Г. Высокая концентрация электролитов в сыворотке крови и легочная патология на рентгенограмме грудной клетки

20. Все следующие утверждения, касающиеся муковисцидоза верны, кроме:

А. Муковисцидоз типичен для европейцев

Б. Отрицательный семейный анамнез по муковисцидозу исключает это диагноз

В. У пораженных лиц обычно встречают синдром пониженного всасывания в кишечнике

Г. Дыхательная недостаточность - наиболее частая причина смерти при муковисцидозе

21. Какая форма муковисцидоза проявляется наиболее часто?

А. Смешанная

Б. Респираторная

В. Кишечная

Г. Отечно-анемическая

22. Каково должно быть содержание электролитов пота при проведении «потовоготеста» по методу Гибсона-Кука для доказательста диагноза муковисцидоза?

А. ионы хлора – 30 ммоль/л, ионы натрия – 50 моль/л

Б. ионы хлора – 40 ммоль/л, ионы натрия – 60 моль/л

В. ионы хлора – 50 ммоль/л, ионы натрия – 70 моль/л

Г. ионы хлора – >60 ммоль/л, ионы натрия – >70 моль/л

23. Какие поражения ЛОР –органов наиболее часты у больных муковисцидозом?

А. Синуситы

Б. Аденоидные вегетации

В. Отиты

Г. Ларингиты

24. Симптомами поражения желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе являются:

А. Запоры

Б. Метеоризм

В. Обильный замазкообразный стул

Г. Изжога

25. Какое минимальное количество пота необходимо для получения достоверных данных о наличии муковисцидоза?

А. 50 мг

Б. 200 мг

В. 100 мг

Г. 150 мг

26. Перечислите наиболее эффективные формы препаратов панкреатических ферментов, применяемых при муковисцидозе:

А. Креон


Б. Фестал

В. Панкреаза

Г. Мезим-форте

27. Какой муколитический препарат обладает выраженными противовоспалительным и муколитическим действиями при муковисцидозе:

А. АСС

Б. Бромгексин



В. Лазолван

Г. Пульмозим

28. Осложнениями муковисцидоза являются:

А. Назальные полипы

Б. Хроническое легочное сердце

В. Гломерулонефрит

Г. Пневмоторакс

29. Ингибиторозащищенными пенициллинами, применяемыми при муковисцидозе яются:

А. Ампициллин

Б. Амоксиклав

В. Тикарциллин

Г. Тикарциллин/клавуланат

30. Причины гипотрофии при муковисцидозе у детей:

А. Ферментативные нарушения

Б. Потеря хлоридов с потом

В. Хроническая бронхолегочная-инфекция

Г. Кишечная диспепсия

31. Особенности диспансерного наблюдения больных с муковисцидозом:

А. Плановый осмотр 4 раза в год по протоколу

Б. Плановый осмотр 1 раз в год по протоколу

В. Плановый осмотр 3 раза в год по протоколу

Г. Плановый осмотр 2 раза в год по протоколу

32. Под легочным сердцем понимают:

А. Гипертрофию и (или) дилатацию правых от­делов сердца

Б. Гипертрофию и (или) дилатацию левого желу­дочка

В. Гипертрофию и (или) дилатацию левого пред­сердия

33. Симптом, не характерный для хронического легочного сердца:

А. Отеки на ногах

Б. Одышка

В. Боль в грудной клетке, усиливающаяся при кашле, глубоком дыхании

Г. Асцит

Д. Набухание шейных вен

34. Кровохаркание может наблюдаться при:

А. Пневмонии

Б. Муковисцидозе

В. Туберкулезе

Б. Бронхоэктатической болезни

Д. Всех перечисленных заболеваниях

35. Признак легочного кровотечения:

А. Кровь алая, пенистая, не свертывается

Б. Кровь темная, в виде сгустков, типа «кофейной гущи»

В. Прожилки крови в мокроте

Г. Сгустки крови в мокроте

36. Положение пациента с легочным кровотече­нием:

А. Лежа на спине

Б. Сидя, лежа на больном боку

В. Лежа на животе

Г. Сидя


37. С гемостатической целью при легочном крово­течении вводится:

А. Аминокапроновая кислота

Б. Контрикал

В. Викасол

Г. Кальция хлорид

38. Дренажное положение пациента с бронхоэктазами в нижних долях легких:

А. На правом боку

Б. На левом боку

В. Лежа на спине

Г. Лежа на животе с поднятым ножным концом кровати

39. Основной симптом наличия бронхоэктазов у больных с муковисцидозом:

А. Одышка

Б. Кашель с отделением гнойной мокроты «полным ртом», преимущественно по утрам

В. Боль в грудной клетке

Г. Приступы удушья

40. При длительном применении антибиотиков у больных муковисцидозом могут развиться:

А. Отеки

Б. Лихорадка

В. Дисбактериоз

Г. Похудание



Ответы на вопросы тестового контроля

1. – Б

9. – Г

17. – Б

25. – В

33. – В

2. – Б

10. – Б

18. – А

26. – А, В

34. – Д

3. – А

11. – А

19. – В

27. – Г

35. – А, В, Г

4. – А, В

12. – А

20. – Б

28. – А, Б, Г

36. – Б, Г

5. – Б, Г

13. – В

21. – А

29. – Б, Г

37. – А, Б

6. – Б, Г

14. – А, Б, В, Г

22. – Г

30. – А, Б, В, Г

38. – Г

7. – В

15. – А, В, Г

23. – А, Б

31. – А

39. – Б

8. – Г

16. – Г

24. – Б, В

32. – А

40. – В

Список литературы

  1. Интенсивная терапия при муковисцидозе взрослых / С.Н. Авдеев, В.А. Самойленко, Е.Л. Амелина, А.Г. Чучалин // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 87-99.

  2. Корреляция генотипа с фенотипом у больных муковисцидозом / L. Romano, N. Kapranov, N. Kashirskaya, O. Zegarra-Moran, L.J.V. Galietta // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 115-120.

  3. Муковисцидоз взрослых: состояние кардиореспираторной системы / Ж.К. Науменко, А.В. Черняк, Е.Л. Амелина, Г.В. Неклюдова, Е.Н. Калманова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. – 2001. - № 4. – С. 28-33.

  4. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 61-65.

  5. Оптимальная тактика ведения и принципы лечения взрослых больных муковисцидозом в стационарных условиях / Л.А. Кронина, В.А. Самойленко // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 83-87.

  6. Подростковая медицина: Руководство. 2-е изд. / Под редакцией Л.И. Левиной, А.М. Куликовой // СПб: Питер. – 2006. – 544 с.

  7. Проблемы и достижения генной терапии муковисцидоза / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, П.Б. Глазков // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 107-110.

  8. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России / Н.И. Капранов // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 9-16.

  9. Фенотипические и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза / Т.Е. Гембицкая, М.А. Петрова, Е.А. Куприна, О.В. Воронина // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 65-69.

  10. Физиотерапия (лечебная физкультура и кинезитерапия) у больных муковисцидозом / Эста-Ли Танненбаум // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С. 110-115.

Муковисцидоз

Методическое пособие для врачей

Сверстано и отпечатано редакционно-информационной службой ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН.



Подписано в печать 28.10.2008. Формат 60х84/16. Заказ 12. Тираж 100 экз.



Смотрите также:
Методическое пособие для слушателей фпк и ппс благовещенск 2008 г. Составители
352.92kb.
1 стр.
Методическое пособие для клинических интернов и ординаторов, врачей курсантов фпк и ппс г. Краснодар 2011г
559.45kb.
3 стр.
Учебно-методическое пособие по немецкому языку Для слушателей фзо второго года обучения
765.02kb.
5 стр.
Учебно-методическое пособие для слушателей юридических и инженерно-технических специальностей заочной формы обучения
569.54kb.
4 стр.
Методическое пособие и описание лабораторной работы (препринт) Составители: д т. н. Кирьянов К. Г. аспирант Семенчуков И. В
326.55kb.
3 стр.
Учебное пособие для слушателей курсов Москва Санкт-Петербург Екатеринбург Февраль 2008 г. Составители
2276.98kb.
47 стр.
Методическое пособие Волгоград 2012 ббк 78. 34 О-11 Составители: Нина Николаевна Ефимова Марина Юрьевна Караваева
432.66kb.
3 стр.
Учебно-методическое пособие для слушателей отделения заочного обучения по специальности 030500. 62 «Юриспруденция»
1012.91kb.
10 стр.
Методическое пособие по дисциплине «Статистика» для специальности «Экономика и бухгалтерский учет (по отраслям): Методическое пособие /Под редакцией В. Ю. Ершовой
1269.9kb.
12 стр.
Учебное пособие для студентов первого курса Ставрополь, 2012 ббк с данное учебно-методическое пособие предназначено для студентов 1-го курса медицинского вуза
527.19kb.
4 стр.
Учебно-методическое пособие для студентов биологических и экологических специальностей Балашов 2008 ббк 74я73 П24
1509.72kb.
11 стр.
Методическое пособие по курсу «Введение в языкознание»
1793.71kb.
13 стр.