Главная
страница 1страница 2 ... страница 4страница 5

На правах рукописи


УДК: 616.72 – 002 – 085.276: 616. 1/.4

ШАМУИЛОВА

МАРИНА МИИРОВНА

Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией

14.01.04 – «Внутренние болезни»




АВТОРЕФЕРАТ


диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ)



Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Мартынов Анатолий Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

(заместитель генерального директора по науке и новым технологиям ГУП «Медицинский центр Управления делами Мера и Правительства г. Москвы»)

Шостак Надежда Александровна - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

(заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ»)
Стрюк Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор

(заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ»)
Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится «____» ___________2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская дом 20, стр. 1.



С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «____»______________ 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Увеличение продолжительности жизни и несомненные успехи медицинской науки изменили парадигму оказания лечебно-профилактической помощи в начале XXI века. Тенденции снижения смертности от острых кардиоваскулярных осложнений, увеличение продолжительности жизни больных с кардиоваскулярными болезнями обнажило целый ряд патологий, изменяющих двигательную активность лиц старше 50 лет. Среди них - остеоартроз (ОА), самое известное и часто встречающееся в мире заболевание суставов, занимает лидирующие позиции (L. Sandell, OARSI, 2010).

В США более чем у половины людей в возрасте старше 65 лет и практически у каждого старше 75 - диагностируется ОА. Ряд исследователей считает, что к 2020 году ОА будут страдать 71 % населения в возрасте старше 65 лет (S.A. Oliveria et al., 2005).

Эпидемиологические исследования F. Cecchi, A. Mannoni et al. (2008) демонстрируют, что до 45% женщин и почти 49% мужчин в возрасте старше 65 лет отмечают боли в крупных суставах. Точных данных о распространенности ОА в РФ нет, однако известно, что в структуре инвалидизации населения эта патология занимает третье место (14,1%) вслед за сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями (Роспотребнадзор, 2011).

Ситуация осложняется еще и тем, что по мнению U. Tuominen, M. Blomand, J. Hirvonen (2007) все пациенты c ОА имеют патологию внутренних органов, а подавляющее большинство (А P. Paavolainen, K. Hietanieni, P. Rissanen, 2008) - сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Установлено, что летальность от ССЗ прямо пропорциональна степени рентгенологических изменений при ОА. Именно это было убедительно показано в популяционном исследовании, проведенном в Финляндии: ОА суставов кистей у мужчин был ассоциирован с повышенной смертностью именно от кардиоваскулярных заболеваний (J. Haara et al. 1983). В другом популяционном исследовании, проведенном на коренном населении Аризоны Y. Jacobsson et al. с сотрудниками доказали, что наличие двух и более припухших суставов является предиктором сердечно-сосудистой смертности, независимо от других факторов риска (2001).

Заболевания сосудов могут способствовать прогрессированию ОА и утяжелению суставных повреждений. Заболевание субхондральных сосудов может быть ускорено при ОА, или может ускорить прогрессирование ОА за счет нарушения питания хрящевой ткани и прямых ишемических эффектов на кость, поскольку при прогрессировании ОА описаны множественные мелкие инфаркты в костной ткани (H. Jonsson, G. P. Helgadottir, 2011).

На эту тему в доступной литературе обнаружено единственное исследование (S. Carlson, 2008) образцов суставных тканей 104 пациентов с ОА, подвергшихся суставной артропластике, где у трети из них, наблюдались гистологические признаки выраженного воспаления и ангиогенеза. Кроме того, в воспаленном синовии больных ОА был обнаружен сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Хорошо известно, что в основе патогенеза ССЗ лежит хронический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Многочисленные его посредники (цитокины – «цитокиновый штурм») и среди них - интерлейкины, α-фактор некроза опухоли по мнению I.J. Kullo et al. (2000) и P.M. Ridker et al. (2001) являются факторами риска и маркером атеросклероза. Более того, одним из основных элементов атеротромбоза является также увеличение синтеза провоспалительных цитокинов. Так, у больных ИБС, по сравнению со здоровыми лицами, обнаружено существенное повышение уровней таких интерлейкинов (ИЛ), как ИЛ -2, ИЛ -4, ИЛ -6, ИЛ -12 и ИЛ -18, причем уровень ИЛ -6 был выше у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) (T.B. Martins et al., 2006). Можно полагать, что цитокины могут оказывать свое влияние и на другие органы, в том числе и на суставы. Тем более, что по мнению ряда исследователей, связь ОА с ССЗ может быть обусловлена именно неспецифическим воспалением – гиперактивностью провоспалительных цитокинов (P. Suri, J. N. Katzet et al., 2010). Косвенным свидетельством данного предположения является тот факт, что при ОА отсутствуют классические макроскопические признаки воспаления и выраженная инфильтрация воспалительными клетками тканей сустава, а провоспалительные цитокины, и, в частности ИЛ -1β, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) выявляются в синовиальной жидкости в избыточном количестве (J.C. Fernandes, J.P. Pelletier et al., 2002).

Помимо этого, цитокины взаимодействуя с ферментами, свободными радикалами и продуктами распада матрикса способствуют уменьшению содержания протеогликанов в хряще, нарушению архитектоники матрикса, появлению микротрещин и надрывам хряща. Так, под воздействием ИЛ -1 хондроциты резко усиливают синтез матриксной металлопротеазы-9 (ММР), прекращают синтез протеогликанов и коллагенов хряща. В ответ на стимуляцию ИЛ -1β хондроциты синтезируют ферменты, необходимые для образования оксида азота (NO) (индуцибельную синтазу NO) и простагландинов (ЦОГ-2) (N.H. Khoo et al., 2011).

Таким образом, уровень цитокинов может служить диагностическим маркером быстропрогрессирующего ОА (P. Garnero, 2007).

Однако работ, оценивающих взаимосвязь гиперактивности провоспалительных медиаторов при ССЗ и ОА и их взаимовлиянии на клиническое течение этой сочетанной патологии не проводились.

Многочисленные клинические рекомендации по лечению ОА (EULAR, 2006; OARSI, 2010; ACR, 2006) в качестве средств первой линии указывают на НПВП. Меньшую доказательность имеют симптоматические медленно действующие препараты (СМДП) (хондроитин сульфат, глюкозамин и диацериин).

Однако, сочетание ОА и ССЗ имеет существенные ограничения в назначении НПВП в связи с высокой частотой развития не желательных эффектов терапии – НПВП-гастропатия (OARSI evidence-based expert consensus guidelines, 2008), увеличение риска острых тромбоэмболических осложнений (P McGettigan, D.Henry, 2011) и остеопоротических переломов (T.P. Van Staa et al., 200) и угнетение синтеза протеогликанов (S.Rashad, P.Revell, A. Hemingway еt al., 1989).

Указанные эффекты предъявляют иные требования к планированию фармакотерапии ОА у больных с ОА и ССЗ.

Следует отметить, что в приведенных рекомендациях и доступной литературе нет четких пояснений в отношении планирования терапии больных ОА в сочетании с ССЗ, а рандомизированные клинические исследования, оценивающие эффективность СМДП при ОА, как правило, исключают больных пожилого возраста с соматической коморбидностью. Это также открывает панель вопросов об эффективности и безопасности СМДП у больных с ССЗ.

Приведенный перечень проблем и открытых вопросов и определил цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение распространенности, морфофункциональной характеристики, клинического и прогностического значения остеоартроза и способов его медикаментозной коррекции у пациентов с кардиоваскулярной патологией.



ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Определить распространенность болевого синдрома в суставах у пациентов, обращающихся за медицинской помощью.

  2. Оценить встречаемость и практическое значение клинико-рентгенологических симптомов остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

  3. Провести ретроспективный анализ особенностей коморбидного фона у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза.

  4. Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния хрящевой ткани у пациентов c кардиоваскулярной патологией и гистологическое исследование операционного материала при эндопротезировании.

  5. Изучить особенности патогенетической взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и остеоартроза.

  6. Разработать программу лечения остеоартроза у кардиологических больных и оценить ее клиническую эффективность.


НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые была проведена оценка болевого синдрома в суставах на разных этапах оказания медицинской помощи: скорой медицинской помощи (СМП), областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники.

В исследовании проведен клинико-рентгенологический скрининг остеоартроза у 1200 пациентов с соматическими заболеваниями. Выявлено, что более 80% имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% - выявлены рентгенологические признаки остеоартроза. В то же время, у подавляющего большинства, обратившихся к терапевту с остеоартрозом, имеет место кардиоваскулярная патология, не редко в сочетании с сахарным диабетом типа 2.

Ретроспективный анализ больных показал, что среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет кардиоваскулярную патологию, в большинстве случаев сочетанную. В структуре заболеваний лидирует артериальная гипертензия, в более чем половине случаев в сочетании с различными формами ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела.

Впервые проведен сравнительный гистоморфометрический анализ состояния хрящевой ткани в группах умерших от кардиоваскулярной патологии и без таковой. Продемонстрировано, что практически все умершие от кардиоваскулярной патологии имеют ту или иную степень патологических изменений в хрящевой ткани. В отличие от группы умерших без соматической патологии продемонстрирована достоверно меньшая толщина хрящевой ткани.

В исследовании продемонстрировано поражение микроциркуляторного русла, окружающего сустав, при исследовании операционного материала, во всех случаях артропластики при тяжелом остеоартрозе. Более чем у 90% отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки, сужение просвета сосудов. Совокупность указанных признаков косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле тканей, окружающих сустав (коленный или тазобедренный).

В рамках исследования патогенетической взаимосвязи остеоартроза и кардиоваскулярной патологии была оценена роль эндотелиальной дисфункции, с помощью аппарата EndoPAT (постокклюзионная гиперемия) в прогрессировании деструктивных поражений хрящевой ткани. Констатирована более тяжелая степень эндотелиальной дисфункции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии остеоартроза. Установлена достоверная корреляция индекса реактивной гиперемии с тяжестью клинических симптомов остеоартроза, что свидетельствует о нарастании эндотелиальной дисфункции при нарастании интенсивности боли и степени функциональных ограничений.

В тоже время, установленная гиперактивность провоспалительных цитокинов у больных с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией, в свою очередь, также достоверно зависит от интенсивности болевого синдрома в суставах и степени функциональной недостаточности.

Проведенный анализ рутинного фармакологического анализа пациентов с кардиоваскулярной патологией и ОА выявил, что большинство пациентов получают НПВП, в основном диклофенак, причем чаще в непрерывном режиме.

Доказано, что наличие остеоартроза (даже в случае если пациент не принимает нестероидные противовоспалительные препараты) увеличивает риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения. А в случае приема нестероидных противовоспалительных препаратов данные изменения увеличиваются практически в два раза. Также у данных больных, чаще выявляются более низкий уровень гемоглобина; выше уровень протромбинового индекса и фибриногена.

В исследовании продемонстрирована неэффективность биологически активных добавок в терапии остеоартроза, в то время как комбинированная терапия остеоартроза, включающая нестероидные противовоспалительные препараты (в особенности лорноксикам) в сочетании с симптоматическими медленнодействующими препаратами, оказывается более эффективной и безопасной у больных с кардиоваскулярной патологией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в исследовании продемонстрировано, что ОА является облигатным компонентом в структуре коморбидности больных с соматической патологией. Причем высокая распространенность ОА у данной категории больных отмечается и в молодом, и в пожилом возрасте. При этом, индекс коморбидности Чарльстона у лиц с ОА в возрасте до 50 лет составляет – 1,9 баллов; в возрасте старше 60 лет – 2,4 балла; а у пациентов, перенесших артропластику по поводу тяжелого остеоартрита – 3,2.

Роль кардиоваскулярной патологии в прогрессировании патологических изменений хрящевой ткани доказана и при гистологическом исследовании хряща, где у больных с кардиоваскулярной патологией гистологические признаки ОА выявлены у 96,7% больных.

У пациентов с ССЗ и ОА гиперактивность провоспалительных медиаторов приводит к большей степени эндотелиальной дисфункции. У больных с ССЗ без ОА констатированная степень эндотелиальной дисфункции меньше, чем при наличии ОА, а уровень провоспалительных цитокинов незначительно превышает верхнюю границу нормы.

Доказано, что при наличии интенсивного болевого синдрома вследствие ОА, у пациентов с артериальной гипертензией констатируется достоверно более высокое АД, чем у пациентов с незначительной болью, а для достижения целевого уровня АД требуется многокомпонентная комбинация гипотензивных препаратов, в более высоких дозах.

Клинико-фармакологический анализ пациентов с сочетанием ОА и кардиоваскулярной патологии выявил, что наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений были у пациентов, которые получали НПВП и СМДП, наибольшие – у тех, кто не получал фармакотерапии и кто принимал БАД, при этом последняя стратегия ведения больных оказывалась и самой затратной.

Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности фармакотерапии ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией доказало, что наиболее оптимальной терапией является назначение лорноксикама в сочетании с комбинированным (глюкозамин и хондроитин) СМДП. Такая комбинация приводит к большему нивелированию болевого синдрома и степени функциональной недостаточности, к более длительному сроку ремиссии в отношении болевого синдрома, а также оказалась более безопасной и в отношении течения кардиоваскулярной патологии, и риска развития НПВП – гастропатии и сохранности хрящевой ткани.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.


  1. Остеоартроз у пациентов с кардиоваскулярной патологией имеет высокую распространенность и низкую выявляемость.

  2. Кардиоваскулярная патология является фактором, усугубляющим деструкцию хрящевой ткани.

  3. Рутинная терапия остеоартроза, преимущественно нестероидными противовоспалительными препаратами, приводит к целому ряду нежелательных эффектов у больных с кардиоваскулярными заболеваниями, в т.ч. и к дополнительной деструкции хрящевой ткани

  4. Комбинированная терапия остеоартроза обеспечивает не только нивелирование клинических симптомов данного заболевания, но и повышает эффективность лечения основного заболевания.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ ДИССЕРТАНТА В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Диссертантом самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, инструментальное и лабораторное их обследование, автор участвовал в патологоанатомических вскрытиях и гистоморфометических исследованиях, заполнял специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Автор самостоятельно разработала схемы фармакотерапии, апробированные в данной работе. Автором лично проведена статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации.



ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности консультативно-диагностического центра ГКБ № 50 ДЗ города Москвы, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50, №81 и №86 и ревматологического отделения ГКБ № 81 ДЗ Москвы и в учебно-методической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (издание методических рекомендаций по теме диссертации, 1 глава в учебнике для студентов медицинских ВУЗов).



АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены на 1st European Congress of the Aging Male (Warsaw, Poland, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), I, II, III и IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007), Конгрессе «Человек и лекарство» (2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 г.г.), V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2011 г.) и на межкафедральной клинической конференции кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры нервных болезней МГМСУ, ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы и сотрудников НИИ ревматологии РАМН.



ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 20 в изданиях, рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, по 1 главе в 2-х монографиях (в соавторстве), 1 глава в учебнике для студентов медицинских ВУЗов.



СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 31 рисунком, 21 таблицей, имеются 4 клинических примера. Список литературы включает 161 источник (56 отечественных и 105 зарубежных).



МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На первом этапе исследования нами было проанализировано три выборки пациентов с целью уточнения встречаемости жалоб на болевой синдром в одном или нескольких суставах у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

Выборку №1: составили 1011 пациентов, в том числе 498 мужчин и 513 женщин, обратившихся на СМП по поводу болевого синдрома. Набор больных был осуществлен в различных Федеральных округах РФ на базе региональных отделений Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи. Среди них станции СМП Братска, Норильска, Усть-Илимска, Копейска, Перми, Саратова, Курска, Петродворца, Иваново, Твери, Нальчика, и Пятигорска. Средний возраст больных составил 54,1±4,46 лет.

Выборку №2: составили 950 пациентов, имеющих хронический болевой синдром и принимающих НПВП. Набор больных осуществлялся в 34 центрах в городах: Москва, Воронеж, Астрахань, Липецк, Санкт-Петеребург, Ставрополь, Зеленокумск, Георгиевск, Кисловодск, Белгород, Сочи, Богородск, Сергач, Н. Новгород, Лысково, Иваново, Тула и Московской области. Среди центров были областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники. Средний возраст пациентов составил 52,6 ±3,4 года. Среди пациентов было 33,2% мужчин и 66,8% женщин.

Выборку № 3: составили 627 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст составил 56,7±6,3 лет; женщин было 384 и мужчин - 243) с болевым синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), находившимся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи. Из них 434 (69,2%) наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) – в неврологии и 112 (17,9%) – в отделениях хирургического профиля. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача.

Критериями исключения для выборки №3 были: головная боль, причиной которой был гипертонический криз; боли коронарного происхождения; заболевания крови; наличие лихорадки более 38С; наличие аллергии на НПВП в анамнезе; наличие бронхообструкции; беременность; тяжелые нарушения функции печени и почек (табл.1).



Таблица 1. Характеристика больных первого этапа

Характеристики

Выборка №1

Выборка №2

Выборка №3

Место набора пациентов

СМП

Областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники РФ

Многопрофильный стационар г.Москва

Общее число

1011

950

627

Средний возраст

54,1±0,46

52,6 ±3,4

56,7±6,3

ССЗ

690 (68,2%)

870 (91,6%)

513 (81,8%)

ССЗ и СД типа 2

173 (17,1%)

80 (8,4%)

74 (11,8%)

ХОБЛ

148 (14,6%)

-

34 (5,4%)

Иные основные заболевания

-

-

6 (0,95%)

Среди основной патологии пациентов превалировали ССЗ, в 8 – 17% случаях на фоне СД типа 2. Реже встречались пациенты с ХОБЛ и иными заболеваниями.

Для оценки распространенности и значения ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также выявления наиболее частого коморбидного фона пациентов с ОА было обследовано 1740 пациентов, составивших три группы. Среди пациентов I группы было 326 мужчин и 874 женщины, средний возраст которых составил 63,1±7,8 года (табл. 2).


следующая страница >>
Смотрите также:
Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией 14. 01. 04 «Внутренние болезни»
649.92kb.
5 стр.
Особенности клинического течения и диагностики внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста с сочетанной сердечно легочной патологией 14. 01. 30 геронтология и гериатрия 14. 01. 04 внутренние болезни
447.01kb.
3 стр.
Особенности нарушения биомеханики малого круга кровообращения и центральной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких 14. 01. 04 Внутренние болезни
311.47kb.
1 стр.
Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и нейровегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой во время беременности и их влияние на потомство пульмонология 14. 01. 25 Внутренние болезни 14. 01. 04
659.13kb.
3 стр.
Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите 14. 00. 15 патологическая анатомия
297.67kb.
1 стр.
Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями
2158.49kb.
13 стр.
Клинико-инструментальная и психологическая характеристика больных с неврологическими проявлениями краниовертебральных аномалий 14. 00. 13 нервные болезни
343.1kb.
1 стр.
Общие закономерности, особенности развития и течения желчнокаменной болезни на фоне описторхоза 14. 00. 05 внутренние болезни
944.91kb.
6 стр.
Морфофункциональная характеристика повреждений желудка, печени белых крыс и кроликов и их коррекция модифицированным фитобактериальным средством 06. 02. 01 диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных
747.49kb.
4 стр.
Оптимизация лечения коморбидных состояний терапевтического профиля у хирургических больных 14. 01. 04- «Внутренние болезни»
295.4kb.
1 стр.
Клинические и морфо-функциональные особенности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе пульмонология 14. 00. 43 Внутренние болезни 14. 00. 05
1170.18kb.
4 стр.
Клинико-патогенетические особенности фиброзно-кистозной болезни молочных желез у больных при сочетании лейомиомы матки и аденомиоза. 14. 01. 01 Акушерство и гинекология
341.72kb.
1 стр.