Главная
страница 1страница 2страница 3страница 4

На правах рукописи


Магницкая Ольга Валерьевна


РОЛЬ И МЕСТО ИНГИБИТОРОВ If -КАНАЛОВ СИНУСОВОГО УЗЛА

В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИБС

С СИНДРОМОМ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»


Научный консультант:

академик РАМН, Заслуженный деятель

науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович


Официальные оппоненты:

чл.-корр. РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Каркищенко Николай Николаевич


доктор медицинских наук,

профессор Недогода Сергей Владимирович


доктор медицинских наук,

профессор Макляков Юрий Степанович


Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»
Защита диссертации состоится "___" октября 2011г. в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан “_____”_____________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы.

Достижения медицинской науки последних десятилетий хотя и улучшили результаты лечения ишемической болезни сердца (ИБС), но полностью не решили этой проблемы, сохранив её актуальность. Свидетельством этому является неизменно лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин общей смертности (56,5%), половина которых связана с ИБС (WHO, 2008; Российский статистический ежегодник, 2010г).

На течение и прогноз ИБС значимое влияние оказывают сопутствующие заболевания, которые в Российской Федерации выявлены у 91,8% больных ИБС (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Полиморбидность снижает качество жизни, ограничивает физическую активность, увеличивает частоту госпитализаций, смертность, количество принимаемых лекарственных препаратов, нежелательных лекарственных реакций, финансовых затрат (Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., 2008).

Наиболее частыми «кардиальными спутниками» ИБС являются артериальная гипертония (77,7%) и хроническая сердечная недостаточность (36,2%), а «внекардиальными» – бронхообструктивные заболевания (24,4%) и сахарный диабет (17,5%) (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Кроме указанных общих проблем, некоторые сопутствующие заболевания вмешиваются в механизмы развития основных симптомов ИБС. Так гипоксемия, связанная с дыхательной недостаточностью, и тахикардия на фоне использования бронходилататоров у больного ИБС с сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой усугубляют проблему несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, приводя к развитию ишемии миокарда. В этих условиях эффективность антиангинальных препаратов неизвестна, поскольку изучалась у больных ИБС без сопутствующего бронхообструктивного анамнеза.

Лечение ИБС жёстко регламентировано в отношении препаратов для улучшения прогноза (ацетилсалициловая кислота, статин, ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор) и предполагает выбор антиангинального препарата в зависимости от клинической ситуации (ESC Guidelines, 2006; ACC/AHA Guidelines, 2007; Рекомендации ВНОК, 2008). Препаратом первого ряда для профилактики ангинозных приступов всегда является бета-адреноблокатор, в первую очередь у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Выраженный отрицательный хронотропный эффект этой группы препаратов хорошо нивелирует тахикардию, которая, по современным представлениям, является не только патогенетическим механизмом развития стенокардии, но и независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (Fox K., Ford I., Steg P.G. et al., 2008). Однако в условиях сопутствующей бронхиальной обструкции назначение бета-адреноблокаторов далеко не всегда возможно вследствие их способности провоцировать бронхоспазм (Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al., 2004).

Альтернативными средствами, контролирующими ЧСС, являются недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилтиазем SR) и ингибиторы If-каналов синусового узла (ивабрадин). Сравнительных исследований эффективности этих групп препаратов у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или бронхиальной астмой в периоды их обострения и ремиссии не проводилось.

Кроме изучения антиангинальной активности в ситуации, когда ИБС сопровождается бронхиальной обструкцией, необходимо уточнить влияние антиангинальных средств на бронхиальную проходимость. В первую очередь это касается новой группы (ингибиторов If-каналов синусового узла), для которой такая оценка у больных астмой (Babu S., Gadzik F., Holgate S.T., 2008) и ХОБЛ (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008) была кратковременной и проводилась только вне обострения бронхообструктивных заболеваний.

Поскольку ивабрадин и недигидропиридиновые антагонисты кальция имеют общий путь метаболизма (CYP 3A4), они потенциально могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в биотрансформации которых принимает участие та же ферментная система. «Проблемными» в этой ситуации лекарственными средствами могут быть некоторые статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), большинство из которых являются наиболее часто назначаемыми препаратами этой группы. Повышение концентрации статинов увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы, включая потенциально фатальный рабдомиолиз (Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM, et al., 2006). Исходя из необходимости назначения статинов всем больным ИБС, изучение взаимодействия с ними ивабрадина и недигидропиридиновых антагонистов кальция в рассматриваемой клинической ситуации становится особенно актуальным.



Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (ХОБЛ или бронхиальная астма) в периоды их обострения и ремиссии, с помощью ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина, предварительно изучив его сравнительную фармакодинамику и безопасность.

Основные задачи исследования

  1. Проанализировать стереотипы назначений, структуру и объём потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в поликлиниках и стационарах г. Волгограда у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  2. Выявить основные ошибки и проблемы терапии хронических форм ИБС у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  3. Сравнить возможности достижения целевого уровня ЧСС с помощью препаратов ивабрадин и верапамил SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  4. Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность препаратов ивабрадин и верапамил SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  5. Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении ивабрадина и верапамила SR больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  6. Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой при назначении им препаратов ивабрадин и верапамил SR.

  7. Оценить влияние ивабрадина и верапамила SR на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды их обострения и ремиссии.

  8. Оценить переносимость терапии ивабрадином и верапамилом SR у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

  9. Оценить фармакокинетические параметры аторвастатина, полученные с помощью различных методов расчёта (внемодельный/модельный), и определить наиболее рациональный из методов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина в реальной клинической практике.

  10. Сравнить безопасность совместного назначения ивабрадина и верапамила SR c различными дозами аторвастатина у больных ИБС на основании терапевтического лекарственного мониторинга.

Научная новизна

  1. Впервые изучены стереотипы назначений, структура и объём потребления препаратов для лечения ИБС, установлены проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах оказания медицинской помощи.

  2. Впервые проведена сравнительная оценка способности достижения целевого уровня ЧСС, антиангинального/антиишемического эффектов, переносимости физической нагрузки, качества жизни при назначении ивабрадина и верапамила SR в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне обострения и ремиссии бронхиальной астмы и ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения.

  3. Впервые выполнена сравнительная оценка влияния ивабрадина и верапамила SR на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний и показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ среднетяжёлого/ тяжёлого течения на фоне их обострения и ремиссии у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа.

  4. Впервые изучено взаимное влияние ивабрадина и аторвастатина на фармакокинетические параметры друг друга у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики. Впервые изучено влияние верапамила SR на фармакокинетические параметры аторвастатина у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики.

  5. Впервые применена модельная оценка фармакокинетических параметров аторвастатина с использованием D-оптимальных моментов получения биологических проб.

  6. Впервые разработаны показания к назначению ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующими ХОБЛ или астмой среднетяжёлого/тяжёлого течения в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования в практику

  1. Выявлены основные проблемы терапии ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний в поликлиниках и стационарах г. Волгограда, разработаны практические рекомендации решения этих проблем.

  2. Обоснован оптимальный выбор антиангинальных препаратов больным ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

  3. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

  4. Разработаны и внедрены методы количественного определения аторвастатина и ивабрадина в биологических жидкостях больных ИБС для проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

  5. Внедрён метод D-оптимальных моментов времени получения биологических проб для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

  1. Лечение хронических форм ИБС на фоне обострения и ремиссии сопутствующих бронхообструктивных заболеваний в условиях поликлиник и стационаров (на примере г. Волгограда) не соответствует современным стандартам терапии ИБС по степени назначения препаратов, улучшающих прогноз, использованию абсолютно противопоказанных лекарственных средств, невыполнению консультаций специалистов и составлению неадекватных рекомендаций пациентам.

  2. Ивабрадин обладает сопоставимым с верапамилом SR уровнем антиангинальной и антиишемической активности у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.

  3. Ивабрадин превосходит верапамил SR по способности достижения целевого уровня ЧСС, толерантности к физической нагрузке и качеству жизни у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.

  4. Ивабрадин не влияет на течение бронхообструктивных заболеваний и показатели ФВД как на фоне длительной (16-ти недельной) терапии в период ремиссии, так и на фоне терапии обострения в стационаре у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой.

  5. Ивабрадин эффективен и безопасен при совместном назначении с максимальными дозами аторвастатина. Верапамил SR увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций, связанных с высокими концентрациями аторвастатина.

Апробация работы. По результатам исследования опубликовано 37 работ, из них 14 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), конференциях молодых ученых ВолгГМУ (Волгоград, 2009; 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), 24-й научной конференции Малайского общества фармакологии и физиологии (Шах-Алам, Малайзия, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010), II конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010) .

Объём и структура работы. Материалы диссертации изложены на 254 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы (25 отечественных и 274 зарубежных источника) и приложение. Иллюстрации: 61 таблица, 48 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ



Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ, и состояла из одномоментного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, сравнительных рандомизированных клинических исследований и клинического фармакокинетического исследования. Проведение настоящих клинических исследований одобрил Региональный независимый этический комитет (протокол № 98-2009 заседания РНЭК от 04 мая 2009 г.), поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

По результатам фармакоэпидемиологического исследования были оценены стереотипы лечения ИБС у городских пациентов с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения. Исследование проводили в медицинских учреждениях г. Волгограда, в которые с 01.01.2009 по 31.12.2009г. обращались больные ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (по данным ТФОМС: 858 стационарных и 446 амбулаторных пациентов). Индивидуальную регистрационную карту заполняли на каждую вторую историю болезни (n=420) и случайно выбранный визит из каждой найденной амбулаторной карты (n=359, процедура выбора визита описана в протоколе исследования), которые соответствовали следующим критериям:


  1. Основной/сопутствующий диагноз ИБС в виде одной из следующих хронических форм (стабильная стенокардия, вариантная стенокардия, безболевая ишемия миокарда I-II типа, постинфарктный кардиосклероз).

  2. Основной/сопутствующий диагноз «бронхиальная астма» и/или «хроническая обструктивная болезнь лёгких».

  3. Обращение по поводу одной из вышеперечисленных нозологий.

Истории болезни пациентов с острым коронарным синдромом не включали.

Основные изучаемые показатели:

  1. Частота и структура назначений (% от общего числа пациентов и % от всех назначений) препаратов разных групп для лечения ИБС (ВНОК, 2008) на амбулаторном и стационарном этапах терапии.

  2. Показатели потребления лекарственных средств для лечения ИБС в стационаре: DDD/100 к-дней, анализ «DU-90%». Показатели потребления оценивали по международным непатентованным наименованиям (МНН) для тех лекарственных средств, которые имели 7-значный АТС-код (5-й уровень классификации) и показатель DDD, определённый ВОЗ.

Клинические исследования были проведены в 2009-2010 гг. на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО  «РЖД» (кардиологическое и пульмонологическое отделения), МУЗ ГКБ СМП №25 (пульмонологическое отделение) и консультативно-диагностического кабинета МУЗ ГКБ №3 г. Волгограда. Работы выполнялись в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Оценивали эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным заболеванием вне обострения (амбулаторные пациенты) и на фоне обострения астмы/ХОБЛ (стационарные пациенты).

Критерии включения:



  1. Больные 40-80 лет с верифицированным диагнозом ИБС.

  2. Стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК I-II) с безболевой ишемией миокарда II типа (ББИМ II типа).

  3. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I-II функциональных классов (ФК I-II NYHA).

  4. Хроническая обструктивная болезнь легких (стадия II-III) или бронхиальная астма (средней тяжести/тяжёлая).

  5. Дыхательная недостаточность (ДН), степень тяжести 0-II.

  6. Подписание информированного согласия.

Диагноз ИБС верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и/или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда и функциональный класс стабильной стенокардии определяли согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» 2008 года. Функциональный класс хронической сердечной недостаточности определяли согласно «Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр)» 2007 год. Верификацию диагноза и степень тяжести хронической обструктивной болезни легких определяли в соответствии с критериями GOLD (2008), степень тяжести и контроля над астмой – в соответствии с критериями GINA (2007). Степень тяжести хронической дыхательной недостаточности определяли на основании данных пульсоксиметрии (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Основные критерии исключения:



  1. Пациенты с недавним (<3 месяцев) инфарктом миокарда или реваскуляризацией коронарных артерий, или с анамнезом инсульта, или транзиторной ишемической атакой за последние 3 месяца.

  2. Имплантированный кардиостимулятор/ кардиовертер-дефибриллятор, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада II-III степени, фибрилляция предсердий.

  3. ЧСС<60 уд/мин в отсутствии приема препаратов с отрицательным хронотропным действием.

  4. Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>180 mmHg или ДАД >110 mmHg).

  5. Симптомы тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК NYHA) на момент отбора.

  6. Синдром непереносимости аспирина.

  7. Диагностированное тяжелое заболевание печени или почек, обострение язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

  8. Потребность (или вероятность возникновения потребности) в назначении следующих препаратов: макролиды, фторхинолоны, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол), циклоспорин, гестоген, антиретровирусные препараты.

Всем пациентам, включённым в исследование, назначали (или корректировали) базисную терапию ИБС (аспирин, статин, ингибитор АПФ, нитрат короткого действия для купирования приступа стенокардии). Терапию бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ или астмы) проводили в соответствии со стандартами лечения (GOLD, 2006; GINA, 2007) обострения и ремиссии этих заболеваний. Дозы препаратов базисной терапии ИБС не изменяли на протяжении всего периода амбулаторного и стационарного исследований, у амбулаторных пациентов постоянными были и дозы препаратов базисной терапии бронхообструктивных заболеваний.

В результате стратификационной рандомизации (16 страт в зависимости от ФК стенокардии, ФК NYHA, типа бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ/астма) и степени его тяжести; внутри страты последовательное назначение препаратов) амбулаторным и стационарным пациентам назначали один из препаратов исследования:



  • ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция)

  • верапамил SR (Изоптин СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия).

Дозы ивабрадина и верапамила SR корректировали индивидуально, в соответствии с уровнем ЧСС: у амбулаторных больных – через 1 и 4 недели терапии, у стационарных – в течение первых 2-4-х суток госпитализации (схема подбора доз описана в протоколе), после чего подобранные дозы не изменяли до окончания исследований. Продолжительность амбулаторного исследования – 16 недель (контрольные визиты: исход, 1, 4, 8, 12, 16 недель), стационарного исследования – период госпитализации (контрольные точки: исход, выписка).

Основные изучаемые параметры:

  1. Частота сердечных сокращений в покое (ЧСС) по данным объективного клинического обследования пациентов. Критерий эффективности изучаемых режимов терапии: целевой уровень ЧСС = 55-60 уд/мин.

  2. Антиангинальную активность препаратов оценивали по числу приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю (для амбулаторных пациентов) или сутки (для стационарных пациентов) по «Дневникам пациентов». Критерий эффективности: уменьшение количества приступов стенокардии и количества НКД для их купирования.

  3. Антиишемическую активность препаратов оценивали по данным 24-часового мониторирования ЭКГ, которое проводили с помощью мониторной системы ЭКГ «Cardiotens EC-3H ECG» (Meditech, Венгрия). Критерий эффективности: уменьшение продолжительности/исчезновение эпизодов ишемии миокарда и депрессии сегмента ST. Кроме ишемии миокарда оценивали динамику следующих показателей ЧСС в течение суток: ЧСС среднесуточная, ЧСС среднедневная, ЧСС средненочная, минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными – с 22.00 до 6.00.

  4. Динамику продолжительности ЭКГ-интервалов (P, PQ, QRS, QT, QTc) оценивали по данным ЭКГ покоя, которую регистрировали в 12-ти отведениях аппаратом «Cardiovit AT-1» (Shiller, Швейцария). Корректированный интервал QT (QTc) рассчитывали по формуле Базетта.

  5. Влияние препаратов на толерантность к физической нагрузке изучали с помощью теста 6-ти минутной ходьбы (6MT) (American Thoracic Society. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). Во время теста оценивали: величину пройденной дистанции, процент от должной дистанции, наличие/отсутствие остановок во время теста, ЧСС, сатурацию кислорода (SaO2) до и после теста (с помощью монитора «Mindray» Patient Monitor PM 9000, Германия), а также степень выраженности одышки и утомляемости по 10-ти бальной шкале Borg до и после теста. По пройденной дистанции 6МТ (м) определяли функциональный класс ХСН (NYHA).

  6. Влияние препаратов на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний оценивали по «Дневнику пациента»: частота приступов удушья и потребность в бронхолитиках короткого действия в неделю (амбулаторные пациенты) или в сутки (стационарные пациенты). Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) определяли с помощью компьютерного спирографа «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оцениваемые показатели (до и после ингаляции бронхолитика): объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха (ПСВ), форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). Пробу с бронхолитиком считали положительной при увеличении ОФВ1 на 12%.

  7. Качество жизни (КЖ), связанное со стенокардией, оценивали по 5-ти шкалам стандартизированного 100-бального Сиэтловского опросника качества жизни (Seattle Angina Questionnaire - SAQ). Общее качество жизни оценивали по 8-ми шкалам стандартизированного опросника MOS SF-36. После перекодировки всех шкал опросника по 100-балльной шкале, рассчитанные показатели нормировали (NBS – norm-based score) по среднепопуляционным нормам, полученным в результате исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., 2008), и далее определяли два объединённых показателя КЖ: физический компонент здоровья (PCS) и психологический компонент здоровья (MCS). В результате такого перерасчёта каждая шкала имела одинаковое среднее значение Мn (50 баллов) и стандартное отклонение  (10 баллов).

  8. Нежелательные лекарственные явления, которые пациенты самостоятельно отмечали в «Дневнике пациента», анализировали на каждом визите.

Клиническое фармакокинетическое исследование проводили в условиях реальной клинической практики на базе кардиологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и лаборатории фармакологической кинетики НИИ фармакологии ВолгГМУ (зав. лабораторией, д.б.н. Смирнова Л.А.) в 2010 г.

Критерии включения:



  1. Больные ИБС 40-80 лет, мужчины.

  2. Показания к назначению аторвастатина в дозе 20 мг/сут (верифицированный диагноз ИБС) или 80 мг/сут (острый коронарный синдром или неэффективность предшествующей терапии аторвастатином в дозе 40 мг).

  3. Подписание информированного согласия.

Критерии исключения:

  1. Противопоказания к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.

  2. Противопоказания к назначению верапамила SR (атриовентрикулярная блокада II-III степени, АД<110/70 мм.рт.ст.) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

  3. Курение в момент проведения исследования.

  4. Ожирение (индекс массы тела ИМТ >30 кг/м2).

  5. Тяжёлая патология печени или почек.

  6. Декомпенсированная сердечная недостаточность.

  7. Декомпенсированный сахарный диабет.

  8. Нарушение функции щитовидной железы.

  9. Необходимость назначения любого из следующих препаратов: фторхинолоны, макролиды, системные кортикостероиды, диклофенак, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Пациенты, включённые в исследование, принимали аторвастатин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия) в дозах 80 (группа 1) или 20 мг/сут (группа 2) в утренние часы. Внутри каждой группы пациенты получали сопоставимую базисную терапию. Исходный терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) аторвастатина проводили через 2 суток ежедневного утреннего приёма этого препарата, после чего (по согласованию с лечащим врачом при наличии показаний) пациентам группы 1 назначали ивабрадин (кораксан, 10-15 мг/сут в 2 приёма), группы 2 – верапамил SR (изоптин СР, 120-240 мг/сут в 2 приёма). Повторное определение концентрации аторвастатина в каждой группе проводили через 7 суток комбинированной терапии. В группе 1 параллельно мониторировали концентрации ивабрадина. Для определения концентраций ивабрадина также была набрана контрольная группа больных, которые получали ивабрадин 10-15 мг/сут (в 2 приёма) без сопутствующего приёма аторвастатина. В этой группе ТЛМ ивабрадина проводили однократно, через 3 суток приёма препарата.

Время получения проб крови после приёма аторвастатина (или комбинированной терапии): 0, 0,44; 2,12; 5; 12,28 и 24 ч. Исходно были рассчитаны D-оптимальные моменты получения биопроб для мониторинга концентраций аторвастатина (точки 0,44; 2,12 и 12,28 ч) с помощью пакета программ ADAPT 5 (D’Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009), опция SAMPLE, однокамерная модель 1COMPK. Параметры однокамерной модели с внесосудистым многократным введением препарата (Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др., 2001) определили предварительно, используя литературные данные о фармакокинетических параметрах аторвастатина (Lennernas H., 2003) и надстройку «Поиск решения» в пакете программ Microsoft Excel, 2003.

Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта - диклофенак натриевую соль (SIGMA, США). Количественное определение ивабрадина проводили методом ВЭЖХ на хроматографе с флуоресцентным детектором (Shimadzu, Япония), при длине волны экстинкции 283 нм и длине волны эмиссии 328 нм. В качестве стандарта использовали ивабрадин гидрохлорид (Technologie SERVIER, Франция).

На основании ТЛМ строили кривые зависимости концентраций аторвастатина и ивабрадина от времени получения биопроб. Основные фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, Cl, Vd) аторвастатина и ивабрадина рассчитывали по фармакокинетическим кривым внемодельным методом. Для анализа параметров аторвастатина модельным методом использовали результаты ТЛМ, полученные только в D-оптимальные моменты времени.



Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Результаты представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ: UQ)). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. При отсутствии промежуточных данных для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате фармакоэпидемиологического исследования были установлены многочисленные проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на этапах стационарной и амбулаторной помощи.

Выявлено, что 8,6% (36/420) стационарных больных вообще не получали препараты, указанные в рекомендациях ВНОК по лечению ИБС. Преимущественно (94% - 34/36) это были пациенты, у которых ИБС являлась сопутствующим заболеванием. Общая частота назначений препаратов для лечения ИБС представлена на рис.1.

Среди тех, кому были назначены любые из препаратов стандартной терапии ИБС (n=384), средства для улучшения прогноза получали 84% (323/384) больных: при этом полноценную терапию, улучшающую прогноз, назначали только 21,7% (70/323) пациентов, а 78,3% (253/323) принимали всевозможные комбинации препаратов. Ожидаемым было то, что корректную терапию для улучшения прогноза назначали, преимущественно (94,3% - 66/70) пациентам, которые лечили ИБС как основное заболевание. Но совершенно неожиданным оказался факт, что при лечении таких больных в профильном отделении общая частота адекватной терапии, улучшающей прогноз, составляла всего 35,5% (за счёт небольшой частоты назначения статинов). На фоне других назначений для лечения ИБС ни одного средства для повышения выживаемости не получали 15,9% (61/384) больных. В основном (82% - 50/61) это были пациенты, обратившиеся в стационар в связи с обострением астмы или ХОБЛ.



Рис. 1. Общая частота назначения различных групп препаратов для лечения ИБС стационарным пациентам (n=420).

Рис. 2. Назначение антиангинальных препаратов стационарным пациентам, получающим терапию ИБС (n=384).

Примечание: ИАПФ – ингибиторы АПФ, АРА – антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК – аспирин, СТ – статины, ББ – бета-адреноблокаторы, НИТ – нитраты, АК – антагонисты кальция, МЦ – миокардиальные цитопротекторы, ИФК – ингибиторы If-каналов.


Среди препаратов для улучшения прогноза наибольшие опасения у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным синдромом обычно вызывают бета-адреноблокаторы. Эта группа абсолютно противопоказана больным бронхиальной астмой и имеет относительные противопоказания у больных ХОБЛ (Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al., 2004). По данным нашего исследования общая частота назначения бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой составила 8,3% (12/144), чаще всего (75% - 9/12) их назначали пульмонологи. При этом, на фоне общей очень небольшой частоты (9,1% - 18/198) использования бета-адреноблокаторов пульмонологами, доля больных астмой, которые получали эти препараты, составила 50%. Напротив, половина пациентов, которые находились на лечении по поводу ИБС, получали бета-адреноблокаторы, но из них только 3,2% (3/94) страдали бронхиальной астмой.

Антиангинальную терапию принимали большинство пациентов (89,6% - 344/384), поскольку основной клинической формой ИБС хронического течения была стенокардия напряжения (89%), преимущественно ФК II-III. Частота назначений антиангинальных препаратов не зависела от причин госпитализации в стационар – 95,7% (178/186) больных кардиологического и 83,8% (166/198) больных пульмонологического профиля госпитализации принимали средства для профилактики приступов стенокардии: в первую очередь нитраты и антагонисты кальция, а затем бета-адреноблокаторы (рис. 2). Лечение преимущественно назначали в виде монотерапии или комбинированной терапии двумя препаратами. При этом основными монопрепаратами у больных, госпитализированных в связи с ИБС, были нитраты, бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, а в комбинированной терапии одним из препаратов чаще всего был нитрат. В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» нитраты и антагонисты кальция занимали лидирующие позиции и как монопрепараты, и как основная комбинация.

Согласно позициям доказательной медицины, максимально доказанным антиангинальным эффектом (уровень доказательности А) обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, рекомендации ВНОК, 2008). В рассматриваемой нами ситуации нишу бета-адреноблокаторов прочно занимают нитраты (уровень доказательности С), что объясняет сопутствующий ИБС бронхообструктивный синдром, который и ограничивает использование антиадренергических препаратов в этом случае. Однако, нитраты никогда не будут полноценной заменой бета-адреноблокаторам, поскольку не влияют на прогноз и обладают нестабильной антиангинальной активностью, связанной с развитием толерантности. Последний аспект приводит не только к потере превентивного эффекта в отношении развития ангинозного приступа, но и утрате способности купировать приступ стенокардии нитроглицерином – единственным на сегодняшний день средством неотложной помощи в этой ситуации (ESC Guidelines, 2006).

Для назначения адекватной терапии в случае, когда ИБС является фоновым заболеванием, безусловно, необходима консультация специалиста-кардиолога. Однако такую консультацию получили только 39% (90/232) больных ИБС, госпитализированных с обострением бронхообструктивного заболевания. При этом рекомендации были полностью выполнены у 29% (26/90) проконсультированных пациентов, а в 17% (15/90) случаев оставлены лечащим врачом без внимания.

В общей структуре назначений перечню ЖНВЛС (Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждён распоряжением Правительства РФ от 29 марта 2007 г. N 376-р), действующему в 2009г, соответствовали 75% лекарственных средств. Препараты для лечения ИБС, бронхообструктивных заболеваний и других показаний составляли примерно равные доли (30, 37 и 33%, соответственно) в общей структуре назначений.

Были выявлены следующие различия в предпочтениях назначаемых препаратов кардиологами и пульмонологами:



  • основным ингибитором АПФ у пульмонологов был эналаприл (72%), кардиологи вместе с ним (31%) активно назначали периндоприл (27%) и лизиноприл (22%);

  • из группы статинов кардиологи использовали симвастатин (63%), пульмонологи – аторвастатин (67%);

  • из группы бета-адреноблокаторов для пульмонологов основным препаратом был бисопролол (72%), а в кардиологических отделениях также назначали и метопролол (54 и 32%, соответственно);

  • основной антагонист кальция для пульмонологов – верапамил (76%), кардиологи отдавали предпочтение амлодипину (59%).

  • кардиологи использовали и изосорбида динитрат (41%), и изосорбида-5-мононитрат (34%), пульмонологи предпочитали первый (68%) из перечисленных препаратов.

Все препараты внутри перечисленных групп обладают одинаковыми фармакодинамическими эффектами, кроме антагонистов кальция, эффекты подгрупп которых принципиально различаются (Kones R., 2010). Возможным объяснением предпочтений пульмонологов в выборе верапамила является необходимость контролировать ЧСС у пациентов с сопутствующим диагнозом ИБС на фоне активной бронхолитической терапии обострения бронхообструктивного заболевания, не назначая при этом препараты из группы бета-адреноблокаторов. Кардиологи решали проблему тахикардии у больных ИБС как с помощью верапамила, так и с помощью бета-блокаторов, попытку назначения которых возможно выполнить у больных со стабильным течением ХОБЛ.

Для оценки объёма потребления мы смогли включить только 75,5% (154/204) лекарственных средств, которые обладали необходимыми характеристиками для применения ATC/DDD методологии ВОЗ. Эти препараты составляли большую часть (89,2% - 3635/4074) от общей структуры назначений.

Сегмент DU-90% соответствовал перечню ЖНВЛС на 97% (43846 DDD/45265 DDD). В общем объёме потребления препараты для лечения ИБС составляли 30%, что было в 1,5 раза меньше объёма потребления препаратов для лечения бронхообструктивных заболеваний (46%). В указанном сегменте (41 препарат) оказались препараты всех групп, которые определены рекомендациями ВНОК для лечения хронических форм ИБС (рис.3), кроме группы ингибиторов If-каналов синусового узла, относительно недавно появившейся на фармацевтическом рынке Российской Федерации (2005 г).

Рис. 3. Объём потребления (в сегменте DU-90%) различных препаратов для лечения ИБС стационарными пациентами (n=420).

Примечание: указано название препарата и ATC-код


При анализе подгрупп было установлено, что у больных с основным диагнозом ИБС в сегмент DU-90% вошли все необходимые группы препаратов, что говорит о полном соответствии потребления современным рекомендациям по лечению ИБС. Наиболее потребляемыми из них были ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и антагонисты кальция.

В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» в сегмент DU–90% вошли только вышеперечисленные 4 группы: ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и антагонисты кальция. И если отсутствие бета-адреноблокаторов в основном сегменте объясняет обострение бронхообструктивного заболевания у таких пациентов, то объяснить отсутствие статинов в основной группе потребления можно только плохим качеством лечения.

При анализе показателя потребления препаратов различных групп для стационарных пациентов (DDD/100 к-дней), который отражает процент больных ежедневно получающих 1 DDD препарата во время всего периода госпитализации, было установлено, что потребление ингибиторов АПФ (58,8 DDD/100 к-дней) соответствовало частоте их назначения (59%).

Потребление ацетилсалициловой кислоты (47,9 DDD/100 к-дней) было меньше частоты его назначения (52,6%). Учитывая, что 1DDD ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы препарата (1 таблетка), выявленный факт свидетельствует о приёме препарата не каждый день госпитализации. Такая же тенденция сохранялась и при анализе подгрупп «ИБС-основное заболевание» (63,2 DDD/100 к-дней и 72,3%) и «ИБС-сопутствующее заболевание» (32,8 DDD/100 к-дней и 36,6%).

Из группы бета-адреноблокаторов в сегменте DU-90% общего объёма потребления оказался бисопролол. Частота назначения этого препарата (15,2%) значительно превышала объём его потребления 7,6 DDD/100 к-дней. Такая же картина была установлена и в подгруппе «ИБС-основное заболевание», где в сегмент DU-90% попали 2 препарата этой группы - бисопролол (27,1%; 12 DDD/100 к-дней) и метопролол (16%; 3,7 DDD/100 к-дней). Малый объём потребления бета-адреноблокаторов скорее всего был связан с небольшими среднесуточными дозами этих препаратов, по сравнению с 1 DDD для каждого из них – бисопролол 4,6 мг (1 DDD=10 мг), метопролол 0,05 г (1 DDD=0,15 г), хотя отсутствие ежедневного приёма тоже исключить нельзя. А основным предполагаемым нами ограничением для повышения дозы бета-адреноблокаторов был сопутствующий бронхообструктивный синдром.

В общем объёме потребления антагонисты кальция в равной степени представляли как амлодипин (14,6 DDD/100 к-дней), так и верапамил (15,3 DDD/100 к-дней). При этом в подгруппе «ИБС – основное заболевание» основным потребляемым препаратом был амлодипин (20,4 DDD/100 к-дней), а в подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» - верапамил (23,0 DDD/100 к-дней). Если показатель потребления амлодипина соответствовал частоте назначений этого препарата (14%), то для верапамила частота назначений была значительно выше (26,9%), что вновь указывает на небольшие дозы (1DDD=0,24 г) и отсутствие ежедневного приёма этого препарата. Показатели потребления нитратов (39,9 DDD/100 к-дней) и статинов (11,3 DDD/100 к-дней) также не соответствовали частоте назначения (48,6% и 17,1%) этих препаратов.

В отличие от других групп, общий объём потребления триметазидина 15,2 DDD/100 к-дней превышал частоту его назначений 8,3% (как и в подгруппе «ИБС – основное заболевание» - 27,3 DDD/100 к-дней; 15,4%), что можно объяснить обратной ситуацией – среднесуточная доза этого препарата (61,8 мг) была в 1,5 раза больше 1DDD (40 мг).

Таким образом, недостаточное назначение большинства препаратов для лечения ИБС сопровождалось их ежедневным потреблением в дозах меньших условной единицы потребления или приёмом препарата не каждый день.

Качественное лечение в стационаре должно обеспечить не только подбор эффективной терапии, но и составление полноценных рекомендаций для пациента и врача, который в дальнейшем будет наблюдать больного в условиях поликлиники.

Выявленные недостатки лечения в стационаре не могли не отразиться на рекомендованной терапии ИБС при выписке, которая была указана только в 84,5% (355/420) выписных эпикризов. Больным преимущественно рекомендовали антиангинальные препараты (90% рекомендаций), в основном нитраты и антагонисты кальция. Только 15% рекомендаций содержали полноценную терапию улучшения прогноза, а в 32% эпикризов не был рекомендован ни один препарат, повышающий выживаемость больных ИБС. Больным бронхиальной астмой в 12% случаев рекомендовали приём бета-адреноблокаторов. Нитраты короткого действия как средство неотложной терапии для купирования приступа стенокардии были отражены в 5% выписных эпикризов.

Оценка терапии ИБС в поликлинике показала, что подавляющее большинство пациентов наблюдались у участковых терапевтов (89%), а частота обращений к кардиологу поликлиники не превышала 10%. Наиболее часто назначаемыми (рис. 4) препаратами для улучшения прогноза были средства, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы (74%), на фоне очень небольшой частоты назначений аспирина (35%) и статинов (8%). Достаточно высокую частоту назначения ингибиторов АПФ и антагонистов АТ1-рецепторов объясняют другие сопутствующие показания к назначению – хроническая сердечная недостаточность (90,5%) и гипертоническая болезнь (90,5%). Объяснений, почему больным не назначали аспирин и статины нет.



Рис. 4. Общая частота назначения различных групп препаратов для лечения ИБС амбулаторным пациентам (n=359).

Рис. 5. Назначение антиангинальных препаратов амбулаторным пациентам, получающим терапию ИБС (n=354).

Примечание: ИАПФ – ингибиторы АПФ, АРА – антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК – аспирин, СТ – статины, ББ – бета-адреноблокаторы, НИТ – нитраты, АК – антагонисты кальция, МЦ – миокардиальные цитопротекторы, ИФК – ингибиторы If-каналов, ТД –тиазидные диуретики; КОМБ- комбинированная терапия.


Антиангинальную терапию получали 80% (285/359) амбулаторных пациентов (рис. 5). Как и в стационаре основными назначаемыми антиангинальными средствами были нитраты и антагонисты кальция - в монотерапии или комбинации друг с другом. Бета-адреноблокаторы применяли реже и при этом их назначали каждому третьему пациенту ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой (29% - 41/125).

Таким образом, общими проблемами стационарной и амбулаторной помощи больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями, являются:



  • назначение неполноценной терапии для улучшения прогноза ИБС большинству пациентов (в первую очередь за счёт неназначения статинов);

  • назначение бета-адреноблокаторов больным ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой, которым они абсолютно противопоказаны;

  • низкая частота привлечения специалистов-кардиологов в случае лечения ИБС как сопутствующего заболевания с последующим невыполнением рекомендаций;

  • неадекватное составление рекомендаций при выписке больных из стационара.

Решение этих проблем тесно связано с вопросами профессиональной подготовки врачей и организации оказания медицинской помощи в учреждениях здравоохранения. Но есть и ещё одна общая проблема, которая не зависит от вышеперечисленных организационных моментов и которую во многом объясняет ограниченное применение бета-адреноблокаторов при бронхообструктивном синдроме, – это использование нитратов как наиболее назначаемых и потребляемых антиангинальных препаратов.

Пациентам необходим принципиально новый препарат, который по своей клинической эффективности будет соответствовать антиангинальным препаратам с максимальным уровнем доказательности, не окажет негативного воздействия на бронхиальную проходимость и сможет хорошо контролировать высокую ЧСС. Представитель новой группы антиангинальных средств – ингибиторов If-каналов синусового узла – препарат ивабрадин теоретически отвечает этим требованиям.

Выполненные нами клинические исследования сравнили эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС на фоне ремиссии и ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения. Общая характеристика пациентов представлена в таб. 1.

Таблица 1

Общая характеристика пациентов – участников клинических исследований


Показатель

Амбулаторные

Стационарные

Ивабрадин

(n=42)


Верапамил SR

(n=42)


Ивабрадин

(n=28)


Верапамил SR

(n=28)


Возраст (M±SD), лет

63,9±9,5

63,6±9,4

66,9±7,9

68,1±9,2

Пол, мужчины/женщины

20/22

29/13

10/18

14/14

ИМТ (M±SD), кг/м2

31,5±6,3

28,3±6,2

28,4±4,9

27,4±5,2

Стаж ИБС (M±SD), лет

11,9±8,2

8,2±6,2

10,1±8,5

8,9±7,9

Стенокардия напряжения,

ФК I/ФК II



13/29

13/29

8/20

9/19

ХСН (NYHA), ФК I/ФК II

11/31

10/32

4/24

4/24

Стаж БА/ХОБЛ (M±SD), лет

9,4±6,9

10,2±8,3

13,8±7,2

12,0±7,6

БА/ХОБЛ

20/22

20/22

12/16

12/16

Степень тяжести БОЗ,

средняя /тяжёлая



28/14

27/15

18/10

17/11

Дыхательная недостаточность, 0/I/II

31/11/0

30/12/0

0/12/16

0/14/14

Доза препарата после подбора (M±SD), мг/сут

14,6±1,3

457,1±60,7

15±0

295,7±140,4

Продолжительность наблюдения

16 недель

16 недель

12,4±3,2 дн

13,0±2,7 дн

следующая страница >>
Смотрите также:
Роль и место ингибиторов I f каналов синусового узла в лечении больных ибс с синдромом бронхиальной обструкции 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
671.68kb.
4 стр.
Тематический план практических занятий для студентов VI курса лечебного факультета
12.38kb.
1 стр.
Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции 14. 03. 06. фармакология, клиническая фармакология
754.56kb.
5 стр.
Банк данных Клиническая фармакология 288935 615. 03 Б438 Белоусов, Юрий Борисович
197.78kb.
1 стр.
Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
1023.31kb.
4 стр.
Фармакологическая модуляция сигнальной функции na +,K + -атфазы 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология 03. 03. 01 физиология
619.23kb.
6 стр.
Сравнительная оценка специфической фармакологической активности различных гемостатических средств местного и системного действия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 29. гематология и переливание крови
308.29kb.
1 стр.
Выявление новых антикоагулянтов прямого действия в ряду органических соединений различной химической структуры 14. 03. 06. фармакология, клиническая фармакология
699.38kb.
4 стр.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
1316.4kb.
7 стр.
Фармакологический анализ участия гамма аминомасляной кислоты в эффектах антигипоксантов на тревожность и когнитивные функции при экспериментальном невротическом состоянии 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
418.99kb.
4 стр.
Фаррингтон э гомеопатическая клиническая фармакология
3572.45kb.
25 стр.
Фармакотерапия нарушений высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов (экспериментальное исследование) 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
703.65kb.
5 стр.